70个基因和46%的患者：早期乳腺癌化疗的MammaPrint之路

  与传统的TNM分期、临床病理指标相比，多基因预测系统能提供更准确的预后预测信息，并为选择治疗方案提供更加可靠的参考，是肿瘤精准治疗的重要突破方向。

  对于早期乳腺癌患者，常根据临床病理特点如HER2表达、雌激素受体状态、肿瘤大小、分级和淋巴结转移等选择辅助治疗，包括化疗，内分泌治疗，抗HER2治疗等。

  但是，乳腺癌是高度异质性疾病，临床分期及病理分级相同的患者对治疗的反应和预后大不相同。早期乳腺癌的复发风险和治疗反应均有差异，可能有相当比例的早期患者在没有明显获益的情况下，接受了不必要的辅助治疗。

  高通量基因分析技术现已广泛应用于DNA 测序、基因表达水平的检测、寻找可能的致病基因、基因突变检测等领域。其中，通过对特定“靶基因群”表达水平的检测，已经制备出多个乳腺癌多基因预测系统。

  与传统的TNM分期、临床病理指标相比，多基因预测系统能提供更准确的预后信息，并为选择治疗方案提供更加可靠的参考，是肿瘤精准治疗的重要突破方向。

  目前较有影响力，潜在价值较高且获美国FDA批准的两多基因检测系统是Oncotype Dx 21基因检测和MammaPrint 70基因检测。

  什么是MammaPrint?

  2002年，来自荷兰癌症研究院的研究者开发了一套乳腺癌多基因检测系统，其运用cDNA微阵列技术，检测78例淋巴结阴性、年龄<55岁、肿瘤直径<5cm的新鲜冰冻组织中的RNA表达情况。从25000个候选基因中，筛选出70个与细胞增殖、侵袭、转移、血管新生等相关的目标基因，组成MammaPrint检测系统。

  在5年和10年远处复发风险基础上，根据基因表达与临床结果的相关性，将患者分为预后良好组及预后不良组。

  已有多项研究证实了MammaPrint 70基因检测对早期乳腺癌患者预后的预测作用。来自欧洲多国的研究者开展了一项名为EORTC 10041/BIG 3-04 MINDACT的研究，进一步分析MammaPrint 70基因检测对辅助化疗决策的影响。近日，研究结果发表在The New England Journal of Medicine杂志。

  主要研究内容

  ◆ECOG PS 0-1

  该研究纳入6693名早期乳腺癌患者。对冰冻肿瘤组织标本进行70基因检测，确定基因风险；应用Adjuvant! Online v8.0临床病理系统来确定临床风险。

  ◆对于复发风险判断不一致（高基因风险+低临床风险，或低基因风险+高临床风险）的患者，根据临床风险或基因风险，随机分配进辅助化疗组或观察组。

  试验设计随访时间≥10年，接受内分泌治疗的患者随访至少15年。

  研究终点

  主要终点是无远处转移生存（定义为：至第一次出现远处复发或任何原因死亡的时间）

  次要终点包括总生存、无病生存。

  主要结果

  研究分析截至2016年3月1日，中位随访时间5.0年，患者中位年龄55岁。

  79%的患者淋巴结阴性，20.9%的患者有1-3个阳性淋巴结。88.4%的患者ER/PR阳性，9.5%的患者HER2阳性。

  根据临床风险和基因风险，将6693患者分为四组：

  ▲高临床风险+高基因风险1806例（27.0%）。

  第5年，高临床风险+低基因风险组（n=1550）中，未接受化疗的患者无远处转移生存率为94.7%。

  1、化不化疗

  ◆对于高临床风险+低基因风险亚组，因高临床风险化疗的患者，5年无远处转移生存率为95.9%，仅比观察组患者的94.4%高出1.5%。（调整HR=0.78，P=0.27）；

  ◆对于低临床风险+高基因风险亚组，因高基因风险化疗的患者，5年无远处转移生存率为95.8%，略微高于观察组的95.0%（调整HR=1.17，P=0.66）。

  该结果表明，在临床风险低时，选择高基因风险指导化疗，并不能提供临床获益。对于临床风险和基因风险不一致的情况，化不化疗的对患者无病生存和总生存影响不大。

  2.基因风险评估减少化疗使用

  从总体上看，高临床风险患者共3356例（1550例低基因风险+1806例高基因风险）；高基因风险共2398例（592例低临床风险+1806例高临床风险）。

  在所有3356例高临床风险患者中，采用70基因检测指导化疗，将减少46.2%（n=1550）的化疗使用率。

  3.基因风险 vs 临床风险

  从总体来看，临床风险指导治疗选择的患者5年无远处转移生存率为95.0%；而基因风险指导治疗策略的患者，这一数字为94.7%。两者生存率接近，且根据基因检测结果能显著减少化疗使用。

  探讨

  通常，当早期乳腺癌术后的临床病理参数提示复发风险大时，往往采用辅助化疗。但在多基因检测的帮助下，传统的诊疗决策可能会受到挑战。

  前期的研究已证实，70基因检测对早期乳腺癌预后的预测作用，而本研究在传统的临床病例参数基础上，为辅助化疗的纠结提供了一条可能解决之道。

  那些原本是高临床风险的患者，若基因检测风险低，则可避免的化疗，付出的代价可能仅是统计学上5年增加1.5%的复发风险。在ER+/HER2-亚组或不同淋巴结状态亚组中，依然有这样的结果。

  基于上述结果，高临床风险、低基因风险乳腺癌中有将近46%的患者可能不需要化疗了。