新药研发不用大价钱 打破十几亿神话

DNDi医疗顾问Nathalie Strub Wourgaft在为一位苏丹儿童做检查。图片来源：Neil Brandvold

首先在一辆破旧吉普车中摇摇晃晃行进8小时，然后乘坐一条细长的独木舟穿越河流。当Nathalie Strub Wourgaft最终到达目的地刚果的一个临床中心时，她已经筋疲力尽。但自己真正的工作还未开始。

2010年7月，该临床公司即将启动一项针对昏睡症的治疗。但该项目面临一系列问题。冰箱、电脑、发电机和燃料均需要海运过来。当地卫生官员还需接受培训，使用不熟悉的设备收集数据。而且，还需要制定应急计划，保护实验参与者不受武装冲突的侵害。

对于曾担任制药公司高管的Wourgaft而言，这很遥远，她之前委托进行临床试验的都是古老、实力雄厚的医院。但现任被忽略疾病药物研发组织（DNDi）医疗顾问的她坚信，刚果的项目能够完成。结果证明她是对的。

数据显示，DNDi将能在明年批准昏睡症药物非昔硝唑。它将极大改善昏睡病现有疗法：费力的静脉注射或65年之久的砷基药物，将被取消。

烧钱的活

业界普遍认为开发新药是个烧钱的活。2014年塔夫茨药物研发中心对３０年来的新药研发统计后发现，开发一个上市新药的支出约为１４亿美元，间接时间成本为11.63亿美元，还有被批准后的后续研发费用3.12亿美元，开发一个新药总价高达28.70亿美元。虽然也有人持怀疑态度，葛兰素史克的首席执行官Andrew Witty认为报价虚高，这个平均成本还涵盖了那些倒在药物发现各个阶段的无数失败药物，但新药开发的高投入是不争的事实。

而在昂贵且充满挑战的药物研发过程中，DNDi似乎不是一个成功案例。在过去10年间，该组织仅批准了针对昏睡病、疟疾和恰加斯氏病等6种疾病的疗法。另外，该组织还有26个药物在研，不过，这总共花费了2.9亿美元，相当于大药企开发1个新药成本的1/4左右。

那DNDi成功的秘密是什么呢？答案是产品开发合作伙伴（PDP），他们通过与大学、政府和企业的紧密合作降低成本。非盈利组织的这种合作模式从2000年开始逐渐流行起来。因为开发的药物针对的疾病主要流行于地球上最贫困的人群中，因此，不被逐利的药企重视而竞争少。监管部门也尽可能降低了要求，以早些拯救病人。

目前，政策制定者开始考虑推广该模式。“长久以来，人们认为新药研发过于复杂，只有大型药企才能完成这一任务。”美国哈佛T.H. Chan 公共健康学院全球健康专家、DNDi董事会成员Suerie Moon说，“我认为如今我们能从DNDi的例子中学到很多经验，并把它们应用到其他更受关注的疾病中去。”

同样，DNDi也在寻找昂贵丙肝药物的替代品，并研发针对耐药性感染的抗体，这些都是药企不愿涉及的领域。一旦成果，这些工作将挑战关于药物研发的传统假设，并降低不断上扬的药品价格。“我们无法一一对比金融数字，但我们相信，DNDi能创造适用于产品研发的不同模式。”执行主管Bernard Pécoul说。

流水作业

无国界医生组织（MSF）用其获得1999年诺贝尔和平奖的奖金启动了DNDi（DNDi脱胎于MSF）。其成员指责贫困国家人口缺乏救命药物，因此支持DNDi的运行，在MSF工作了20多年的Pécoul接管了这个成立于2003年瑞士日内瓦的组织。

但成立伊始，药企高管就对DNDi表示怀疑。由于新药开发是个昂贵和漫长的历程，并需要很多专业人才，“DNDi开始并不被看好”，法国赛诺菲公司医学总监François Bompart回忆道。

所以Pécoul和同事决定先从较容易和安全的项目着手。2001年，世界卫生组织（WHO）呼吁研发新药以减缓青蒿素单一使用造成疟疾抗药性问题。由于疟疾爆发的地区大都很贫困，无力承担过高的药物价格，大药企因无利可图反应并不积极。

于是，Pécoul联系了赛诺菲——该公司正好有两种抗疟药：一种基于青蒿素，另一种基于阿莫地喹。Pécoul提议与赛诺菲合作开发复方药物：DNDi负责结合两种药的新药的临床试验费用和相关工作，作为回报，赛诺菲将不会为该药申请专利，并将药物价格控制在一个疗程1美元，儿童减半。“这听上去并不合理，这两种药物的价格分别是2~3倍。”Bompart说。

虽然赛诺菲从中获利不多，但能提高公司的公众形象，Pécoul最终成功说服了赛诺菲接受了这个提议。待到2007年这种药物获批，药物生产成本也终于控制到了商定的水平。数亿药片被运到非洲并分发，无数生命得以挽救，而这个项目仅仅花费了1400万美元，在制药业来说，简直是九牛一毛。

尽管他们改善了现有药物，但其中一些化合物仍然存在不足。例如，DNDi的昏睡症疗法NECT，将标准疗法中的５６个静脉注射降低到１４个。这对一些国家而言仍然是问题：清洁针头很难，长期住院也不可能。人们需要药片。

药物研发白手起家费时且烧钱。需要在实验室进行上万次试验寻找候选方案。由于没有实验室，DNDi通过合作完成这一步工作。DNDi从众多化合物中筛选新药，他们与生物技术或药物公司合作，用他们的化合物库进行筛选。

因为彼此关注领域不同，DNDi不会动这些企业的蛋糕，因此公司也乐于分享这些珍贵信息。然后，DNDi再通过高通量筛选中心，例如韩国巴斯德研究所、英国邓迪大学去做活性测试。“我们所有这些做法和大型药企并无二致，只不过DNDi做化合物规模更小些。”DNDi发现和临床试验负责人Rob Don说。

通过这种合作，2007年DNDi开发了有望对抗单细胞寄生虫感染的非昔硝唑，并在2009年进入临床试验阶段。DNDi又找到赛诺菲，希望它能帮助其向监管机构提交新药审批申请，DNDi还是负责完成其治疗昏睡病的临床试验。而赛诺菲表示，人体试验可能很难，因为昏睡病并不常见，而且患者大多生活在偏远的不安定地区。

尽管在贫困地区开展临床试验面临物资短缺、运输不畅、受试人群招募困难还有战争引起的人身安全风险等问题，但DNDi仍设法在今年在刚果和中非完成了临床试验。

打破数十亿神话

非昔硝唑的临床试验将于今年结束，总花费4500万美元，Wourgaft希望数据能被管理部门批准。该药物将帮助２１００万非洲风险人群。未来数月，Wourgaft还将启动另一个针对全新口服药物SCYX-7158的试验。该药物有望在数天内治愈昏睡病。DNDi预计从开发到获批可能需要５０００万美元。

这打破了药企研发新药需要十几亿美元的“迷信”。DNDi表示，平均而言，其研发一种新药的成本在１.１亿～１.７亿美元。与塔夫茨药物研发中心预算一样，这些价格也包括失败项目的理论成本。

当然，DNDi承认享有药企没有的额外补助。由于该组织是虚拟的，其运营成本很低。而合作的研究组织收取的费用也低于向药企收取的费用。另外，DNDi获得了很多无偿的帮助，科学顾问只要很低的薪水，他们愿意享受为仅仅拯救生命而进行研究。“DNDi能获得很多免费的东西。”欧盟制药工业协会总干事Richard Bergström说，“我们的企业和一些高校为他们提供公益服务。”

DNDi现在已在业界获得尊敬。“尽管DNDi来自于MSF，他们没有让意识形态阻碍进步。”葛兰素史克副主席Jon Pender说。他们赞扬了Pécoul的沟通技巧以及DNDi应对挑战的策略。

政策制定者也同样开始重视DNDi。去年WHO希望DNDi考虑开发抗生素以解决细菌耐药性问题。DNDi获得了全球抗生素研发组织GARD的2200万美元种子基金，从老药新用和新复方药物这两个方向出发研究治疗几种新药。“我们担心药物成本不断提高，而且这个项目也是DNDi模式应用在西方国家的一次尝试。” 荷兰卫生部科学顾问Marja Esveld说。

最后，在提及在药企和DNDi工作的不同时，Wourgaft考虑的不是研发成本，而是人生命的价值。她回忆了自己在刚果昏睡症试验点的经历。她坐在一位女性患者旁边，与患者绝望的家属交谈。后来，她知道这位患者得救了，“当你看到这些，就知道自己做的事情的价值所在。”
（转化医学网360zhyx.com）