吴家睿：精确医学面面观（一），“精准医学”或“精确医学”？

导读：作为个人公众号的开篇文章，笔者把刚被《医学与哲学》杂志接受的长篇论文“精确医学的主要特征”修改为便于手机阅读的“精确医学面面观”，并将文章中分析精确医学四种特征的文字拆为4个“碎片”，冠以标题“‘精准医学’或‘精确医学’？”、“基因组测序是精确医学的核心吗？”、“个体化医学研究新模式”、“从关注疾病到关注健康”，分期连载。

“Precision Medicine”是美国总统奥巴马2015年年初在美国国会发表国情咨文报告时倡导的一个医学新观点。这个新观点不仅受到美国医学界和科学界的高度关注，而且远渡重洋，在中国社会各界也产生了轰动效应。

作为一个外来术语，目前国内有两种翻译：“精准医学”和“精确医学”。现在如果上百度网站搜索，“精准医学”条目下找到大约130万个结果，而“精确医学”条目下找到大约70万个结果。

一种常见的观点是，这两种译法在表达英文词义方面没有什么区别，基本等价。事实上，百度网站上这两个词就经常被混用；笔者和其他一些作者也曾在其介绍“Precision Medicine”的文章中不加区别地使用这两种术语[1]。随着对这个新观点进一步深入思考，笔者认识到，虽然“精准医学”和“精确医学”只有一字之差，但二者的内涵却有“千里”之远。

精准医学有多“准”？

《中国科学报》在2015年12月22日的“精准医学”专版中有这样一段编者按：“精准医学是一种根据每位患者的个体特征‘量身定制’的治疗方法，随着传统药物开发途径的不断枯竭，基于个人基因或环境的精准医学将引领医学进入‘针尖’时代”。

精准医学比喻为“针尖”，形象地反映了一种对“Precision Medicine”的普遍理解；也就是说，“精准”关注的是一个“点”，找到那个关键点就能够解决问题。

有人这样描述：“用基因测序的方法找到癌症患者基因突变的靶标，再辅以有针对性的化疗药物进行‘精确打击’，然后通过疗效监控标志物精准跟踪治疗效果，以便随时调整治疗方案，这就是现在典型的精准医疗治疗肿瘤的全过程”[2]。

我们要问，“精准医学”究竟应该 “准” 到什么程度？或者说，精准医学如果采用“针尖式”的解决方案来抗击肿瘤等复杂性疾病，那么这个“针尖”应该有多“细”？

目前国内大多数研究者认为，“精准医学”的特点就是开展个性化治疗。这个观点有其合理的一面。传统的肿瘤药物治疗方法主要是化疗，即采用具有很强细胞毒性的化学药物，专门攻击增殖速度较快的肿瘤细胞。在临床实践中，医生通常是按照标准的指南制定这些化疗药物的规范化治疗方案，很少考虑患者个体间差异。

随着基因检测等分子生物学技术的发展，肿瘤的药物治疗逐渐从化疗模式进入到靶向治疗时代；这些药物往往针对一个特定的基因，例如贝伐珠单抗能够与血管内皮生长因子(VEGF)结合，使其不能促进肿瘤新生血管的生长；

有的靶向药物甚至针对携带有特定基因突变的肿瘤进行治疗，例如靶向药物吉非替尼是一种表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI），美国药监部门2013年批准该药作为携带一种特定的EGFR激活突变的非小细胞肺癌患者的一线药物。

因此，同样是非小细胞肺癌患者，如果携带有这种特定的EGFR激活突变，就可以采用吉非替尼进行靶向治疗；如果没有携带这个特定的突变，则不能用吉非替尼进行治疗。

随着测序能力的显著提升和费用的迅速降低，研究者已经可以开展肿瘤组织里单个细胞的基因组或转录组分析。

2016年美国《科学》杂志刊发了一篇文章，报道了19个黑色素瘤患者近5千个单细胞的RNA表达的测序结果；发现各个细胞之间的RNA表达谱有着很大的差异，意味着每个肿瘤细胞所处的时空微环境对其基因表达的调控作用是不一样的[3]。

这项研究工作表明，测量精度已经从个体水平进入到单细胞水平。这不正是体现了人们所追求的目标：“针尖”已经变得越来越“细”！

但是，有一点不要忘了，测量精度和差异性往往是高度相关的，对样本的分析精度越高，不同样本之间显现的差异性就越多。当 “精准”到量子水平，人们看到了基本粒子是“测不准”的；而当“精准”达到单细胞水平时，人们在肿瘤患者身上将看到什么？

怎样应对肿瘤组织的内在差异？

研究人员很早就认识到，肿瘤患者间广泛存在着个体差异（Inter-tumour heterogeneity）。近年来，随着研究技术进入到了单细胞水平，人们逐渐认识到，肿瘤组织的内部差异（Intra-tumour heterogeneity）是一个更普遍、更复杂的病理现象。

英国《自然》杂志2014年报道了一项肿瘤组织的单细胞研究工作：研究者利用他们研发的测序技术，分析了同一个乳腺癌组织的50个肿瘤细胞的基因组序列，结果发现，没有两个肿瘤细胞的基因组序列是一样的[4]。

美国国立卫生研究院在2006年启动了一项名为“癌症基因组图集”（The Cancer Genome Atlas，TCGA）的项目，通过该项目的实施，已在肺癌、乳腺癌等50种癌症的上万个样本中发现了近1千万种遗传变异。但是，这些反映出肿瘤患者个体差异的遗传突变与肿瘤组织内部的遗传异质性相比，只不过是冰山之一角。

中国科学院北京基因组研究所的科研人员2015年在美国科学院院刊发表的一篇文章中指出，肿瘤组织内部的遗传突变数量可能远远大于人们的想象[5]。该研究团队在一个直径大约为3.5厘米的肝癌组织切片的不同位置上，提取了近300个样品进行测序分析，并利用群体遗传学理论进行计算，得到了一个令人吃惊的估计值：

在这个肝癌切片上可能有上亿个遗传突变，比以往的突变估算值高了数千倍；而且这些突变在这个切片的不同肝癌细胞中的分布是不一样的[5]。

肿瘤组织内的遗传异质性使得肿瘤的靶向治疗变得更为复杂。西妥昔单抗是抑制EGFR活性的靶向药物，通常用于治疗结直肠癌。研究发现，原癌基因KRAS是EGFR信号通路下游的效应分子；如果KRAS基因突变，其编码的异常蛋白会促进肿瘤细胞的生长，且不受上游EGFR信号影响。

因此，临床指南规定，西妥昔单抗通常适用于KRAS基因野生型结直肠癌患者，而不适用于KRAS基因突变型患者。但是，美国研究者不久前分析了一例结直肠癌患者的手术样本，发现在同一个肿瘤组织样本上既存在野生型KRAS基因的细胞，又存在突变型的细胞。在这样相互冲突的临床情况中，医生用还是不用西妥昔单抗？我们看到，在解决了原来的不确定性时又产生了新的不确定性。

传统的医学关注点是疾病，一种病一种疗法。现在流行的“循证医学” （Evidence-based medicine, EBM）最能反映这种策略，即通过大规模人群样本的临床研究，找到排除了个体差异的统计学证据，然后提出相应的诊疗方法。

而今天人们已经从关注疾病推进到关注个体——即使是同一种病的不同个体，也应该考虑给予不同的疗法。倡导“精准医学”的人士正是把“精准”的尺度放在个体水平；在他们看来，“精准医学”的任务就是为每一位患者定制一把特定的 “钥匙” 。但是，很少有人讨论“精准医学”如何解决个体内部的异质性问题。

笔者认为，这种有意或无意忽略个体内部异质性现象反映了倡导 “精准” 的人士的思想深处仍然处在还原论观点指导之下：要解决不同患者的问题，只需要要找到决定不同患者的关键基因或蛋白质。此外，这种忽略也许暗示了“精准医学”的倡导者在面对个体内部异质性挑战时的无能为力。

提倡个体全局观的精确医学

众所周知，个体形成肿瘤等复杂性疾病的过程涉及到多种遗传因素和环境因素，涉及到这些因素之间复杂的相互作用。在笔者看来，要认识和抗击复杂性疾病，应该采用系统论观点指导下的精确医学策略。“精确”一词的含义就是对个体进行全局性的综合判断，从而尽可能完整地认识和把握复杂的病理现象。

近年来，肿瘤诊治实践倡导一种新型的多学科团队模式（Multidisciplinary team，MDT），即由肿瘤外科、肿瘤内科、介入科、放疗科、影像科、病理科等不同科室的医生在一起，同时围绕着一个肿瘤病人进行病情诊断和讨论，并制定出针对该病人的一套临床治疗方案。

可以说，多学科团队模式就是精确医学的雏形。这种模式从不同的角度提取和分析病人的各种临床信息，并形成对于患者病情的全局性判断。在某些情况下也许两个患者之间存在明显的差别，但综合分析后仍然给予一样的治疗方案。也就是说，个性化治疗不能简单地等同于差异化治疗！

“精确医学”与“精准医学”有一个理念上的重大差别，前者不是简单地寻找个体间的差异，而是尽可能地综合从单个个体身上获取的各种信息，以形成针对该个体复杂问题的整体解决方案；后者则通常希望通过比较不同个体的有关信息能够找到关键的不同点，从而配置出不同的“钥匙”。因此，从多个角度综合分析个体状态和变化特点的“全局观”就是“Precision Medicine”的第一个特征。把 “Precision Medicine” 翻译为 “精确医学” 更恰当。
参考文献

[1] 吴家睿.建立在系统生物学基础上的精准医学.生命科学, 2015, 27(5):558–563.
[2] 袁冰.复杂性科学视野下的精准医学.医学与哲学, 2015, 36(12A):3–6.
[3] Tirosh I, Izar B, Prakadan S M, et al. Dissecting the multicellular ecosystem of metastatic melanoma by single-cell RNA-seq. Science, 2016, 352(6282):189–196.
[4] Wang Y, Waters J, Leung M L, et al. Clonal evolution in breast cancer revealed by single nucleus genome sequencing. Nature, 2014, 512(7513):155–160.
[5] Ling S, Hu Z, Yang Z, et al. Extremely high genetic diversity in a single tumor points to prevalence of non-Darwinian cell evolution. PNAS, 2015, 112(47):E6496–E6505.

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