趋磁细菌——肿瘤治疗新方向

早在19世纪初期，Vautier首先观察到部分肿瘤患者发生气性坏疽后，体内的肿瘤被抑制甚至消退。这一现象引起了人们对使用细菌治疗肿瘤的关注。此后的研究发现，细菌尤其是某些厌氧菌和兼性厌氧菌能够渗入并优先在肿瘤内繁殖积累。其可能机制包括了：（1）肿瘤的迅速生长及瘤内的异常血管网使瘤体处于相对缺氧的环境，为具有趋低氧代谢的一些细菌提供了适合聚集生长和繁殖的场所；（2）肿瘤内缺氧微环境导致局部免疫系统受损，对细菌清除较正常组织慢；（3）代谢旺盛的肿瘤组织为细菌提供了原料，加快了细菌增殖的速度。

早期的研究多关注于寻找一种合适的能直接用于治疗肿瘤的寄生菌，但后期临床试验并未观察到显著的溶瘤效果，同时细菌的固有毒性也限制了进一步应用。随着生物技术的发展及基因工程的应用，人们发现并改造了一系列厌氧和兼性厌氧菌（如梭状芽巴杆菌、沙门氏菌及一些益生菌等），在降低毒性的同时，充分利用其肿瘤靶向定植的能力，使之作为治疗载体，开创了肿瘤治疗的新方向。

美国科学家Blakemore在研究盐泽泥浆沉积物中的螺旋体时偶然发现并首次报道了趋磁细菌。这类细菌可以吸收环境的铁离子，在适宜条件下，利用细胞内自发的生物矿化作用形成一种有双层脂膜包裹的纳米磁性颗粒——磁小体。细菌磁小体的出现一定程度上解决了肿瘤基因治疗中靶向性和安全性的问题。

磁小体具有种属特异性，即不同菌种所合成磁小体的成分、形态、结构及大小各不相同，而同一菌种合成的磁小体成分单一、大小相似、形状相同、数目稳定。磁小体的成分主要是Fe₃O₄，极少数为Fe₃S₄。单个晶体外膜组分与细胞质膜类似，为磷脂双层膜，主要成分为磷酸酰丝氨酸和磷脂酰乙醇胺。磁小体的生物膜上还存在一些其他生物膜中不存在的特异性蛋白，为磁小体膜上表达特定蛋白以及膜的修饰奠定了基础。

目前，磁小体的研究主要集中于其生物合成机制方面，将其作为基因载体进行基因转染等方面研究较为缓慢。现已有研究者通过体内、体外等多种实验验证磁小体的生物相容性。但磁小体在溶液中呈负电性，故而其直接吸附DNA的能力较低。利用阳离子多聚物PEI对DNA进行包裹后，会形成带正电荷的PEI-DNA复合物，之后通过静电吸附即可与磁小体紧密结合成磁小体基因复合物，大大增加了磁小体的DNA吸附量，同时也降低了PEI的细胞毒性。2010年，Tang等将肿瘤基因疫苗pSLC-E7-Fc与磁小体连接形成BMP-V复合基因疫苗，优化了连接条件及在体内外转染细胞的最佳条件。通过小鼠肿瘤的治疗模型，探索BMP-V在体内免疫的最佳途径、方式及治疗剂量，以及BMP-V发挥抗肿瘤免疫效应的机制，证明磁小体基因复合物在磁场的作用下，在剂量为微克级时即能产生抗肿瘤免疫效应，且复合物对于小鼠的主要脏器无毒副作用。

近年来，对于磁小体的研究已经在分子生物学、生物化学等方面取得了重大进展。研究发现，磁小体在抗肿瘤方面除了可作非病毒载体用于肿瘤基因治疗，还可以用于核磁共振成像和磁热疗等。磁小体能够通过改变组织在核磁共振下的弛豫时间，影响组织的信号强度，从而提高组织在核磁共振成像中的对比度，让有病变的组织更早被发现。而且，磁小体在交变磁场作用下会产生大量的热，肿瘤细胞并不具备对高温的耐受性，故利用这一现象同样可以达到杀伤肿瘤细胞的效用，若与肿瘤基因治疗联合应用，相信有更大应用前景。（转化医学网360zhyx.com）