合理利用血清肿瘤标志物优化甲状腺疾病诊疗管理

  随着近年来对肿瘤标志物应用研究的深入以及多种新型肿瘤标志物的出现，其临床价值越来越受到业界的认可和重视。日前，在上海举办的“2016罗氏肿瘤标志物专家论坛”上，复旦大学附属肿瘤医院郭林教授、浙江大学医学院附属邵逸夫医院谢鑫友教授、山东省肿瘤医院宋现让教授、江苏省临床检验中心许斌教授等检验领域的专家就如何合理应用肿瘤标志物，如何提升肿瘤标志物检测的质量控制进行了深入探讨，以期实现临床获益最大化。

  谢鑫友教授表示：“自从1978年‘肿瘤标志物’概念的提出，临床对其的认识和应用已日渐成熟，但有时仍存在使用不规范的情况。要实现检验与临床对于肿瘤标志物应用的完美结合，确保检测质量，帮助提高疾病的临床诊疗水平，肿瘤标志物检测结果的合理解读、实验室检测的规范化管理至关重要。”

  Tg、TgAb：DTC术后管理的重要参考

  根据临床和病理学分型，甲状腺癌主要分为分化型甲状腺癌（DTC）、甲状腺髓样癌（MTC）和甲状腺未分化癌。其中，DTC约占90%，预后相对良好，但初治后10年内复发风险高。所以，DTC的术后评估与随访至关重要，除影像学外，临床需依靠肿瘤标志物对治疗效果进行动态监测，及时发现疾病的复发，实现早期干预和治疗。

  甲状腺球蛋白（Tg）是与DTC密切相关的血清学指标，甲状腺滤泡破坏、甲状腺机能亢进等甲状腺良性疾病以及DTC细胞增生、转移和有效治疗后短期内被破坏凋亡等，都可能导致血清Tg升高。临床上将Tg作为DTC手术后和清甲治疗后的主要判断指标，是随访监测DTC转移、预测DTC复发、选择后续治疗、疗效判断及预后评估的重要参考。

  值得注意的是，10%-25%的人群血液内存有不同程度的抗甲状腺球蛋白抗体（TgAb），是目前干扰血清Tg检测的准确性的主要因素。因此对患者检测血清Tg时，应同时检测TgAb。关海霞教授指出：“根据已有的文献报道，动态监测Tg和TgAb有助于评估患者的术后预后情况。建议在DTC术前检查Tg与TgAb的基础值，以便更好地进行术后动态风险评估和随访。”

  美国甲状腺协会（ATA）2015年发布的《成人甲状腺结节与分化型甲状腺癌指南》推荐：患者在最初的随访过程中应每6-12月检测血清Tg，高危型患者监测应当更为频繁；甲状腺激素替代治疗患者至少每隔12个月检测Tg血清水平；在随访中每次测定Tg时应同时定量测定TgAb，且应在同样的实验室、采用同种方法测定血清Tg，以确保检测结果的可比性。

  陆汉魁教授指出：“DTC患者需要长期、甚至终身动态监测血清Tg和TgAb，但目前国内很多医疗机构，尤其是相对不够发达地区的医院，对Tg和TgAb的概念多有混淆，不同检测方法检得出的Tg和TgAb结果差异较大，影响临床的判断结果。因此，亟需建立统一的标准以实现检测的规范化和统一化，并出台Tg及TgAb在DCT术后管理应用中的中国专家共识，以期更好地指导临床应用。另外，采用超敏Tg检测技术有利于显著改善DTC患者的临床管理。”

  Ct：MTC筛查和预后的关键依据

  在所有非DTC甲状腺恶性肿瘤患者中，甲状腺髓样癌（MTC）是主要类型。虽然MTC在甲状腺恶性肿瘤中仅占0.3-4%，但由于其通常无典型症状，早期难以发现，大部分患者确诊时已为III期和IV期，导致致死率高。手术是目前最有效的治疗方法。MTC主要诊断方法为超声引导下细针穿刺细胞学检测结合RET原癌基因突变检查，存在操作复杂、灵敏度低且难以确定转移与否等诸多不足。

  降钙素（Calcitonin，Ct）是由甲状腺滤泡旁C细胞或MTC细胞分泌的一种激素。临床上主要用于MTC的筛查、诊断与随访，是确定MTC转移最有效的方法。欧洲甲状腺学会（ETA）发布的《滤泡上皮细胞分化型甲状腺癌患者管理欧洲共识》推荐使用 Ct对甲状腺结节患者进行筛查，但中国指南尚未将Ct作为恶性甲状腺结节的筛查指标。

  王卓颖教授指出：“国内很多临床医生对Ct认识不足，导致Ct检测在我国尚未普及。由于无法通过超声来鉴别MTC，很多患者往往到术后通过病理确诊MTC，导致有相当一部分患者因为手术范围不足而需要再次手术。将Ct作为MTC的术前筛查，对于MTC疑似患者能够达到约90%的确诊率，明显减少二次手术的几率。”

  此外，Ct基值和术后值变化是判断疗效的关键性指标。根据2015年ATA发布的《甲状腺髓样癌的管理指南》，MTC术后患者血清Ct水平的倍增时间与肿瘤预后密切相关：当倍增时间少于6个月时，患者5年及10年的生存率分别为25%及8%；若为6个月至24个月，患者生存率为92%及37%；而大于24个月时，生存率将近100%。指南建议凡是术后Ct水平高于正常的患者，每半年均应进行Ct检测并计算倍增时间。

  更高灵敏度检测，实现更多临床获益

  除了特异性更高的甲状腺肿瘤标志物，临床对更高灵敏度检测的需求也日益增加。检测灵敏度主要分为分析灵敏度和功能灵敏度两个方面，分析灵敏度指能够检测到的最低浓度；功能灵敏度用于评估低浓度检测中的不精密度，是针对单一样本，在相同环境下重复检测，记录批间变化系数等于20%时的浓度值。

  目前常用的Tg检测的功能灵敏度为0.5-1ng/mL，不能早期发现与诊断甲状腺全切除术后肿瘤复发。罗氏诊断第二代高敏Tg检测Elecsys?Tg II分析灵敏度和功能灵敏度分别达到0.04ng/mL和0.10ng/mL，提升了Tg低浓度检测结果的可靠性，而Tg浓度上升的趋势也可以更早的被检测到，并具有很强的抗TgAb干扰能力,保证结果准确性。

  Ct在临床中的应用主要受限于其基础检测值的阳性预测值极低，必要时需要激发试验来检测，其操作难度较大，使得现阶段Ct检测方法有着诸多不尽人意之处。随着罗氏诊断Elecsys?

  Calcitonin最新高敏检测方法的出现，Ct的检测灵敏度得以大幅提高，检测范围达到0.5-2000pg/mL，保证低浓度Ct的检测能力，且相较激发试验亦得到大幅简化，为Ct检测的普及提供了极大便利，有助于早期发现MTC肿瘤残留及复发。