细胞自噬与肿瘤

北京时间10月3日下午5点30分，瑞典卡罗琳医学院诺贝尔大会宣布将2016年诺贝尔医学奖授予日本东京工业大学Yoshinori Ohsumi教授，表彰他发现自噬机制的杰出工作。

细胞自噬是细胞内重要的物质分解代谢过程，通过双层膜结构的自噬泡包裹错误蛋白或受损细胞器，与溶酶体融合，经溶酶体酸性水解酶水解作用产生氨基酸等生物分子，并最终被细胞重新利用，实现细胞内物质的循环。早在1956年，Clark利用电子显微镜观察新生小鼠肾组织时发现细胞内含有大量具有膜性结构的致密体，且其中常含有类似于线粒体等的胞质结构。1963年的国际溶酶体大会上，Christian de Duve将这种细胞中存在的包裹细胞质和细胞器的膜泡发生现象定义为自噬。直至1993年Ohsumi和Tsukada在酵母中发现第一个自噬相关基因Atg（autophagy-related gene）后，人们对自噬的研究有了新的进展。近年来，大量的研究表明，自噬与肿瘤的发生发展密切相关，许多调节自噬的药物被用于临床肿瘤治疗的研究中。

其实，在营养充足的条件下，自噬水平较低，仅在胞质中去除受损和老化的细胞器以维持细胞内环境稳态。营养匮乏时，细胞中的自噬基因迅速表达，启动自噬来维持细胞的能量供应和代谢状况，增强细胞在应激状态下的存活率，维持细胞内稳态。细胞内环境的稳态可以使细胞免除毒素的侵害，因此，自噬是大多细胞对于多方面的适应性反应。

在人类肿瘤中，自噬扮演着十分重要的作用，这种作用是环境依赖性的。作为一个细胞存活的通路，自噬的激活能够防止长期的组织损伤和细胞死亡，这就能降低肿瘤发生的风险。Rosenfeldt等的研究表明，携带致癌基因并敲出p53的小鼠自噬受到抑制，导致葡萄糖摄取量增加，加速了肿瘤的发生。然而，一旦肿瘤形成后，自噬就能够促进肿瘤的发展，它能够去除肿瘤细胞中具肿瘤原性的蛋白底物、毒性蛋白和受损细胞器来促进肿瘤的发生，或者通过自噬介导的细胞内循环来提供新陈代谢底物，维持线粒体的重要功能。

恶性肿瘤在发生、发展、转移等诸多步骤中均与自噬相关，同时许多化疗药物可以诱发肿瘤细胞自噬，因此针对细胞自噬而采取相关干预策略有望成为一种新的肿瘤防治手段。目前与自噬作用密切的药物可以分为西罗莫司、三氧化二砷为代表的自噬激动剂和以氯喹为代表的自噬抑制剂两类。西罗莫司通过抑制mTOR激酶活性诱导细胞自噬，抑制多种细胞来源的肿瘤的生长并诱导癌细胞死亡，同时也可以增加肿瘤细胞对于放化疗的敏感性。Cheng等以三氧化二砷诱导白血病K562细胞发生自噬性死亡而达到抑制肿瘤生长的目的。上述实验结果提示开启自噬性细胞死亡可能为肿瘤治疗带来更多选择。氯喹也可以通过抑制自噬和增加癌细胞对于抗肿瘤药物的敏感性而发挥抗肿瘤的作用，但是具体机制仍不清楚。

作为真核细胞中重要的分解代谢过程，自噬的分子细胞机理和生理病理意义正在被逐渐认识和解析。当然，有关自噬相关基因的功能和自噬发生机制仍有很多问题有待澄清，如自噬泡膜的来源、降解底物的识别以及自噬泡与溶酶体的融合机制等。加深自噬机制的研究不仅具有深刻的理论意义，同时具有非常重要的应用价值，尤其在肿瘤的临床治疗中。虽然作用于自噬过程的抗肿瘤药物的研究有了初步进展，但目前大部分药物的作用靶点缺乏选择性，对肿瘤细胞自噬的干扰缺乏特异性。寻找能够直接作用于自噬过程，且特异性强的药物将是未来抗肿瘤研究的新方向。

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