国内细胞免疫治疗：重启商业探索 标准亟待建立

“相关部委出台医院、公司的准入制度，包括监管和合理的收费标准，这样医生才知道能做什么，企业才知道不能做什么。”

“魏则西事件之后，继续研究细胞免疫治疗技术之一的CAR-T顶着很大压力。”日前，在“第19届全国临床肿瘤学大会暨2016年CSCO学术年会”上，第二军医大学附属长海医院血液内科主任杨建民对21世纪经济报道记者表示，“要保证安全、有效性，并与CIK、DC等疗法区别，才能继续做临床研究。”

今年五月后，国内细胞免疫治疗遇冷，涉及DC\CIK\DC-CIK等免疫疗法的医疗机构和企业停止了研究或寻求转型。业内呼吁，不要将细胞免疫治疗“一棍子打死”，让真正对肿瘤有效的疗法可以继续开展。

与CIK、DC路线不同，CAR-T的理论基础及临床实践更为规范成熟。。

杨建民表示，“CAR-T是治疗癌症的有效手段之一，建议当其他疗法不起效时可以试试。”

代表行业发展方向的CAR-T也吸引制药企业竞相进入。诺华的临床试验中有用于白血病、淋巴瘤、间皮瘤和胰腺癌的试验产品，2014年7月，FDA授予诺华CAR-T免疫疗法CTL019突破性疗法认定；生物技术新贵 Juno Therapeutics研发的 CAR-T JCAR015也于2014 年底获得了FDA的突破性疗法认定。

国内也有不少企业涉及CAR-T，包括安科生物、北陆药业、姚记扑克、恒瑞医药等。如火如荼之余，更需要建立细胞免疫治疗临床研究和应用规范体系。

有效手段

CAR-T是通过基因工程技术，人工改造肿瘤患者的T细胞，在体外大量培养后生成肿瘤特异性CAR-T 细胞，再将其回输入患者体内用以攻击癌细胞。

CAR-T与DC-CIK同为细胞免疫治疗技术，“但CAR-T的技术门槛远高于DC-CIK。”上海吉凯基因科技公司总经理余学军解释，两者的差别在于DC-CIK仅是细胞培养技术，而CAR-T还包含基因工程技术，涉及基因工程载体的构建和CAR-T细胞制备两个问题。

根据治疗流程，CAR-T细胞免疫治疗包括两大核心环节：一是用于制备CAR-T细胞的基因修饰载体的生产，即生产CAR慢病毒载体；二是CART细胞的制备和应用，包括采集患者的免疫细胞、体外细胞培养、转染、扩增和回输等制备和治疗。

从两者的治疗效果看，余学军表示：“DC-CIK是非特异性的杀伤，没有靶标；CAR-T具有特异性的靶向作用，疗效不同。”

杨建民将CAR-T技术定位于治疗恶性肿瘤的有效手段之一。“先用化疗等方法杀死大部分癌细胞，针对剩余顽固的，对化疗、放疗耐药性强的癌细胞，再用CAR-T疗法。”他同时强调，“不同的治疗手段需要相互配合，才有更好的效果，同时也可以降低CAR-T疗法的风险和副反应。”但这一技术也存在副作用，“最常见的是发烧。”杨建民解释，“治疗过程中会释放出很多杀伤肿瘤细胞的细胞因子，其副作用通常表现为发烧、低血压等，目前都有办法应对。”

由于T细胞来源于血液系统，因此目前CAR-T主要用于急性淋巴细胞白血病，该病80%来源于B淋巴细胞的病变，目前使用最多的抗原靶点是B淋巴细胞 CD19抗原。随着不同肿瘤细胞特异性靶点的不断被发现，未来 CAR-T 疗法将逐步扩展到其他肿瘤的治疗。

杨建民介绍，以上海长海医院血液科为例，CAR-T技术在难治复发急性淋巴细胞白血病的临床试验中，已经治疗的14例患者都得到了不同程度的控制，其中，12例急性淋巴细胞白血病患者达到完全缓解，2例淋巴瘤患者症状稳定，至今无一例病人因严重并发症而死亡。

“患者最早来源于我们医院的病人，在化疗和干细胞移植都无法缓解的时候，选择入组CAR-T细胞免疫治疗，这些病人均为免费治疗。”杨建民补充。

商业探索

长海医院14例患者免费治疗的原因在于，目前国内CAR-T疗法仅限于临床研究，尚未有临床治疗获得批准。换言之，“现在还没有医疗机构和企业能够打着CAR-T疗法的旗子来赚钱。”一位业内人士表示。

此前，国内细胞治疗企业主要的经营模式是与医院合作，由医院提供临床平台和患者，企业提供技术和免疫细胞制剂，所获收入双方分成。随着卫计委叫停医院科室外包项目，这一模式基本中止。

而根据EvaluatePharma预测，以CAR-T为代表的细胞免疫治疗市场化虽然相对落后，但未来市场空间依然巨大。到2020年，国内将每年新增300万肿瘤患者，以10%的患者采用细胞免疫疗法、单人每年平均治疗费用5万元计算，国内细胞治疗市场规模约为150亿元。

目前国内已有多家企业与医院合作开展CAR-T技术临床研究，并探索其市场化道路。

上海长海医院与吉凯基因除了共同开展CD19-CART治疗“难治复发白血病”外，还共同申请了CD123-CART细胞临床应用转化的上海市产学研医项目。

杨建民表示：“我们与吉凯基因的合作是逐渐深入的，开始只是购买病毒，之后慢慢切入产学研合作。”

据吉凯基因出示的数据，上海吉凯基因化学技术有限公司成立于2002年，建有国内最大的慢病毒文库；发现数百个在特定肿瘤中发挥关键作用的候选靶标基因；拥有实验研究场地8000平方米、SPF级实验动物房及近1200平方米cGMP车间。

该公司又于2013年9月，创建全资子公司上海吉凯基因科技有限公司，布局以CAR-T为主的肿瘤免疫治疗，为国内医疗机构、科研院所和制药企业提供细胞治疗用产品和服务。

杨建民表示，选择吉凯基因作为合作伙伴，是看中其慢病毒和细胞制备GMP车间，并且在CAR-T细胞的制备上有一整套的质量控制标准，确保了临床试验中使用的CAR-T细胞的安全性。

“许多之前做DC-CIK的公司也想转型做CAR-T，但没有相应资质。DC-CIK最大的问题不是收费而是疗效。”杨建民表示，判断一家公司的资质，除了研发团队、管理资质、制造车间等因素外，最重要的是看其之前的基础研究结果。

但他同时表示，目前都是没有收获的付出。医生担惊受怕、企业没有利润回报，这是不科学的。

杨建民希望，相关部委出台医院、公司的准入制度，包括监管和合理的收费标准，“这样医生才知道能做什么，企业才知道不能做什么。”

推动监管

国内对细胞免疫治疗的监管，经历了主管部门从原食药监到原卫生部的变动，也经历了监管类别从药品到医疗技术的转变。

2003年，原食药监局发布《人体细胞治疗研究和制剂质量控制技术指导原则》；2005年底，免疫治疗的管辖权转到原卫生部，从药品管理变为临床技术管理。2009年，原卫生部公布了《首批允许临床应用的第三类医疗技术目录》，“自体免疫细胞（T细胞、NK细胞）治疗技术”被纳入其中，细胞免疫治疗的临床应用迅速铺开。

2015年7月，国家卫计委下发通知取消第三类医疗技术临床应用准入审批，随后“魏则西事件”发生。

余学军认为，“魏则西事件”是国内细胞免疫治疗行业自身一些问题的集中爆发，也突显了整个产业链内缺乏行业标准，更缺乏政府监管。

杨建民表示，“魏则西事件带来的正面效应是，淘汰了那些只想赚钱而没有资质的公司和机构。市场上几乎50%-60%的公司认为CAR-T和CIK差不多，不但没有任何研究基础，对安全性也没有认识。”

余学军建议，CFDA和国家卫计委监管上应对CAR慢病毒载体的生产企业实行备案制，并实行GMP生产管理认证；对于CAR-T细胞制备过程可参考国家出台的《干细胞制剂质量控制及临床前研究指导原则》实施；关于CAR-T细胞治疗技术临床研究和未来应用的监管，建议按照卫计委《限制临床应用的医疗技术（2015版）》规定，进行申报和审批。

“不能止步不前，细胞免疫治疗仍是有可能攻克癌症的新技术，需要企业构建技术门槛和行业标准，监管部门也要与时俱进，从‘一刀切式’监管向‘互动式’转变。”余学军说。

（转化医学网360zhyx.com）