热休克蛋白在肿瘤中的研究

清华大学罗永章团队所研发的肿瘤检测试剂盒已被国家食品药品监督管理总局批准在临床中使用，这项成果对肿瘤诊断开创了新的局面，而其检测的肿瘤标志物即为热休克蛋白90α（hsp90α）。热休克蛋白是机体在应激（病毒感染、缺氧、紫外线照射等）状态下，合成的一组高度保守的蛋白质分子，故又称为应激蛋白。广泛存在于原核和真核生物中，多以分子伴侣的形式参与相关蛋白的折叠、装配、细胞内运输及蛋白质降解等过程。近年来因与肿瘤发生发展、生物学行为及其预后有较密切的关系而成为抗肿瘤研究的热点。

根据热休克蛋白的分子质量大小可将其分为hsp100，hsp90，hsp70，hsp60和小hsp五大家族。Hsp90是1962年由遗传学家Ritossa发现的，是广泛存在于生物界中具有高度保守性质的蛋白质。其在肿瘤细胞中主要处于活化态，在正常细胞中则主要处于静默态。处于活化态时，hsp90与客户蛋白及辅分子伴侣hsp70、hsp40、Hop、p23等形成复合物，保护客户蛋白不被蛋白酶体所降解。腺苷酸活化蛋白激酶是hsp90的一个客户蛋白。迄今已经发现100多种hsp90的客户蛋白，这些客户蛋白的功能几乎涵盖了所有细胞的进程。Hsp90选择性的稳定关键的信号蛋白和激酶并与它们发生相互作用，这是一些能够调控细胞生存和繁殖的蛋白或激酶。研究发现，在处于应激状态的肿瘤细胞中，新陈代谢是终止的，hsp90在肿瘤细胞中高表达。

研究报道，hsp90在非小细胞肺癌、胃癌、肝癌、乳腺癌、垂体腺瘤等中高表达，并与肿瘤分级、分期及预后密切相关，hsp90的高表达预示着肿瘤的恶性程度高和预后不良。鉴于hsp90在肿瘤的发生、发展中起着重要作用，因此hsp90及其抑制剂也成为抗肿瘤研究的靶点。Hsp90抑制剂的发现和研究起始于20世纪60年代，它能够通过抑制hsp90的正常功能，诱发肿瘤细胞的凋亡。Hsp90抑制剂是一类能与hsp90调节位点结合，具有抑制hsp90活性，引起hsp90构象改变，诱导其底物蛋白降解，阻断细胞生长、增殖和信号传递，从而发挥抑制作用的化合物。它的主要优点是它们可以同时阻断癌细胞形成的多个通路，避免了单一抑制剂某一通路时肿瘤细胞易产生耐药性的弊端，又因其在肿瘤细胞内hsp90与多种辅分子伴侣形成复合物，以活化状态存在，使得hsp90抑制剂具有特异性和选择性。

Hsp90抑制剂对肿瘤细胞中hsp90的亲和力比正常细胞高100多倍，通过泛素蛋白酶体途径导致配体蛋白消耗、降解同时可能下调几个维持细胞生存和肿瘤发展的传导通路发挥抗肿瘤作用。Staufer等报道hsp90抑制剂也可影响内皮细胞的PI-3K/Akt/eNOS信号通路及血管生成过程的重要部分下调VEGFR-2表达发挥抗血管生成特性，此外，阻滞hsp90也能减少肿瘤细胞衍生的血管生长因子和细胞因子的分泌和表达，产生非直接的抗血管生成作用。

Hsp90作为肿瘤诊断与治疗的分子靶点已收到广泛关注。目前，已有多种hsp90抑制剂进入临床研究，取得了良好的效果，有望为人类抗击癌症做出重要贡献。但是现有某些hsp90抑制剂的作用机制尚不明确，需要进一步对其进行探索。而研制疗效确切的小分子hsp90抑制剂是研究抗癌药物的新途径。

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