免疫疗法组合试探安全空间，投资者高度紧张

今天阿斯列康免疫疗法PD-L1抗体durvalumab与CTLA4抗体tremelimumab组合在两个头颈癌临床试验中发生病人出血事件，FDA因此部分叫停这两个分别叫做KESTREL 和EAGLE的临床试验，即停止招募新病人但已招募病人继续。这个组合的其它适应症临床试验未受影响，但草木皆兵的投资者依然反应强烈，AZ股票下滑3.5%。

无论从投入力度还是产品销售看，现在制药界最重要的疾病是肿瘤，而肿瘤疗法最重要的是免疫疗法，尤其是检查点抑制剂。这是个巨大的市场，估计最后可达近千亿美元，所以主要竞争者都以极限速度推进自己的项目。和赛车一样，速度越快越可能出现事故、事故可能越严重，而一次事故可以令赛事形势发生巨大改变。今年一直领先的Opdivo因为NSCLC一线试验Checkmate026失败令施贵宝损失350亿美元市值。

新药开发发生毒副作用司空见惯，尤其是新机理药物，激活免疫系统更是如履薄冰。AZ称因为头颈癌的发病位置和背景疗法所以出血并非罕见事件，而者两个药物也都有消化道免疫副作用，所以这样的安全事件按理不是太意外的事情。但是这是IO赛场，投资者赌的是万里无事故，车晃一下都有人抛售股票。Durvalumab是AZ最重要的在研资产，但因为在最主要的肺癌领域落后O、K、T太多所以投资者把希望寄托在其它适应症上。今年这个组合虽然在肺癌患者产生不错应答但是当天股市反应冷淡，而AZ自己已经放弃durvalumab单方治疗肺癌的开发计划。

现在默沙东、施贵宝、罗氏都有大量免疫疗法组合在临床试验中，仅默沙东一家就有300多个临床试验。而单方落后的罗氏和暂时受到挫折的施贵宝都把组合疗法作为翻盘的机会。这个结果则提示免疫组合疗法虽然是未来方向，但并非所有组合都会有足够治疗窗口、都会显着改善标准疗法。问题是没人能事先预测哪个会成功，也不是一个特定组合在谁手里都会同样成功。CTLA4和PD-L1都已有上市药物，可以算是确证靶点。即使这样其组合还是发生意外事件，现在PD-1与其它新机理药物的组合风险更大，对开发者技巧要求更高。IO组合开发是临床前研究与临床开发的混合双打，二者不仅都要技术精湛还要配合默契，可以算是肿瘤药物开发技能的终极较量。（转化医学网360zhyx.com）