驳《两篇捅破“精准医疗”泡沫的重要文章》

韩健老师是成绩卓著的行业前辈。这并不妨碍当意见相左时，我们可以发出不一样的声音。前几天，朋友圈被韩老师的《两篇捅破“精准医疗”泡沫的重要文章》文章刷屏了。就这篇文章，我们有不同的看法，值得和韩老师及同行们探讨一下。

这篇文章引用了两篇重量级的评论作为支撑，一篇来自Nature评论，另一篇来自New England Journal of Medicine短文。结论是“现有精准医疗不够理想”，国内行业“泡沫已经形成”。

所引用的那篇Nature评论，细细一读，其用主论据是有严重问题的。该文说“NCI-MATCH ...pair 2% of patients with a targeted therapy”。所以结论是“精准策略没有给大多数肿瘤病人带来好处”。

这里有必要先详细介绍一下NCI-MATCH项目。其全称是National Cancer Institute-Molecular Analysis for Therapy Choice，是由美国国家癌症研究所（NCI）所主持的一个史上最大精准医疗临床试验。在试验设计上，每一组试验招募一种特定基因变异或过度表达的志愿者，而不论肿瘤的起源，并提供相应的靶向药。这是个篮子试验的设计，也是异病同治的思路。传统的癌症诊治是根据癌变组织和病理进行分类，但这种分类对治疗的指导意义以及药物的适用人群都有限。例如同样是肺癌，因为分子分型不同，治疗药物也随之不同。而新的基因组学知识发现可以按分子机理划分肿瘤，这样对靶向疗法的使用可能有更大的指导作用。比如神药Keytruda针对的是“PD-L1高表达”，不仅在去年帮九十多岁的美国前总统卡特治愈了脑部黑色素瘤，而且也被用于非小细胞肺癌的一线治疗（下文还会提到）。当然在实际应用中情况会更复杂，每一次拓展到新癌种都需要规模化的试验，这也是NCI要主持这个临床试验的原因。志愿者需要是晚期实体瘤或者淋巴瘤的成年患者，并且标准治疗已经不再有效或者从未有效过。这里的标准治疗指当前最好的治疗方式，含传统意义上的靶向治疗。请注意，这是一个非常强的过滤条件。

NCI-MATCH自15年8月开始招募首批795名志愿者，预先设计了10种基因变异和对应的靶向治疗方案可供选择。最终，经过层层筛选，9%（试验开始先预估值是10%）的志愿者的基因突变可以匹配10种试验组的治疗方案之一。但因为某些病人不满足各种治疗条件，比如已经开始了别的治疗，或者病情恶化甚至死亡，最终只有2.5%进入了最终的试验，并取得了不错的进展。这也是原文中“2%”的由来。从科学性上来说，9%是一个更客观更有实际指导意义的数值。考虑到这个方案设计的特殊性，在强过滤条件下，这里9%已经很高了。当然，“从2.5%”到“9%”还有很多工作可以做，譬如加强和相关医生和病人的沟通，减少试验所需时间等。但试想，当这些异病同治的思路成为治疗标准时，医生就可以在第一时间给病人实施救治。而且，在标准治疗方案中，已经包含了精准医疗的应用。而原文根本没有提NCI-MATCH项目设计上的特殊性，可见原文作者并不懂这个项目的实际意义。

事实上，根据首期试验的成效分析，NCI-MATCH项目组认为基于肿瘤遗传特性的治疗试验在美国全国推行的方案是可行的；并将16年5月起的新一期招募规模增加到5000人，由10个试验组增加到24个，研究人员也由此推算出突变匹配率将会升高至23%。试想，在标准治疗方案无效的癌症病人中，23%重获生存希望，这是个多么大的进步。更不用说，已经有大量病人受益于在标准治疗方案中精准医疗的应用。还值得指出的是，这次试验选用的是Thermo Fisher公司的Oncomine Cancer Panel作为检测平台，可以检测143个基因上的4000多个基因变异。因此开放更多试验组的可能性还是存在的。另外，首期的试验也存在一些非科学层面的问题导致了匹配率下降，这在今后的试验工作中期待有所改进。

到此，我们不如直接回答，究竟有多少癌症病人受益于精准医疗呢？

根据 Dana-Farber 癌症中心的数字，19%的病人在基因检测后可以直接配给FDA已获批的靶向药，还有54%的病人可以配给正在医疗试验中的药。而根据Foundation Medicine公司在2012-15年对近7000名非小细胞肺癌患者的研究发现，71%的病人身上可以找到NCCN指南所包含的某个基因变异及对应的靶向治疗方案（Suh et al, Oncologist. 2016 Jun;21(6):684-91）。目前获批的肿瘤靶向药虽然只有几十个，但每个药都可以明显改善癌症病人的生存质量和生存时间。

原文还有另外的概念理解错误问题，这里就不展开了。第二篇来自New England Journal of Medicine的文章没有读，也不发表观点了。

精准医疗是一种方法论。其精髓是对于不同的人，因为个体固有属性的不同，需要在治疗上区别的对待。这里的个体属性主要指各种组学，例如基因组、免疫组、蛋白组、微生物组等等，但其实还可以拓展到影像、病理等。治疗上的区别，包括不同的药、不同的组合、不同的剂量等。所以精准医疗分成两部分，鉴别属性，即精准诊断；区别管理，即精准治疗。两部分相辅相成。

以肺癌为例，参照NCCN指南，非小细胞肺癌一线治疗方案将会是：

可见，神药Keytruda虽神，它并不适用于所有肺癌患者。这个方案是精准医疗的完美体现。而这里的每一次分型，都离不开基因检测技术。肺癌是第一大癌肿，也是目前基因组学研究最多的癌种之一。

所以，现有精准医疗并没有韩老师所描述的那么不理想，相反，成绩和进步是巨大的。刚提到的肺癌治疗上的进步就是个好例子。精准医疗先把人群进行了最好的细分，让每个人都尽量获取了最佳的治疗方案，让整个癌症人群的生存质量都得到提高。除了肺癌，血液病、肠癌都发生着类似的故事。除了癌症，精准医疗概念也逐渐延伸到糖尿病、心血管等各种慢病上。

那么行业泡沫是否已经形成了呢？韩老师提到，国内现在至少有200多家涉及“精准医疗”的公司。其实，用“精准医疗”给自己贴金的公司，光上海就不止200家。那么，公司多是否就意味着泡沫的形成呢？不是的。目前国内的几家领头羊，几年累计检测过的病人每家都勉强以万例计。而在美国，Foundation Medcine现在一个季度就可以做一万多例了。考虑到全国一年新增430万癌症病人，包括70万肺癌患者，依此估算，目前所有公司加起来的市场占有率的总和，还是极低的，甚至可以说，行业还处于教育市场阶段——决策者、投资者、公司从业人员、医生和患者都需要教育。我们认为，理想状况下，即测序成本要低、检测准确率要高，所有癌症病人都要在给治疗方案前先做基因检测。若干年后，对于癌症病人，如果没有基因检测就给治疗方案，会像现在不测基础体温就直接配药一样荒谬。当然，这里基因检测分很多类型，可大可小，甚至不限制于基因组学层面。

当然，发展中的问题的确是存在的，我们也讨论一下。目前，国内企业在技术和商业模式上的同质性太高。而且过于集中在诊断行业，特别是肿瘤的分型上。虽然这也得益于癌症基因组学近几年高速的发展，但另一方面，包括心血管疾病在内的各种慢病及其他各个领域也需要精准医疗的及早参与。而治疗的市场规模高于诊断一个数量级，虽然创新药物研发的门槛也相应高很多了。最后，后进企业在技术能力和产品质量标准上差很多，可能会做坏了行业名声而连累先进企业。所以相关职责部门也需要做好质量监管，不要到出事了才做一刀切。

对于全行业来说，今后几年，只要作为中流砥柱的十来家到几十家公司能撑住局面，泡沫就不会出现。中国的国情允许有地方割据，但小打小闹的后进公司逐渐会被市场淘汰或大公司消化。这远不同于世纪之交时的互联网泡沫，领跑的公司大面积垮了。而民间资本作为推动精准医疗前进的重大力量，今后应多考虑投资发展差异化产品的公司，多考虑底蕴丰厚的行业中坚力量，多考虑发展干预手段和治疗项目的公司。

但这些都是行业中商业模式的问题，而不是精准医疗本身的问题。

精准医疗这两年非常火，冷静反思一下行业，是非常有必要的。韩老师也说了，“这篇文章的目的也是希望能使大家更冷静地思考精准医疗的一些问题”。精准医疗是一种方法论，行业在执行上有些偏差是不争的事实，我们从业人员内部先要提高对精准医疗的理解。而大众包括部分投资者在内对于精准医疗的理解力是有限的。一句话把精准医疗说成是泡沫，只会误导大众，把行业中真正做事的企业拖累，最终受害的还是大众。

精准医疗有着光明的前途，我们既然看到了持续的进步，就更应坚定不移的前行。谢谢韩老师掀起这样的讨论。

（转化医学网360zhyx.com）