《转》访胡松年教授：二代测序“实战”——指导高血压个体化用药

随着二代测序技术的发展，精准医疗行业的兴起，个体化用药、生物大数据、基因组学等概念快速形成产业，在不断摸索和积累中成长。

对于“精准医疗”，有人看好，有人唱衰。这条“精准”之路究竟有多难走，如何才能走的长远而坚实，今天我们采访了中科院基因组所研究员胡松年教授，请跟随我们倾听胡教授的观点。

转化医学网：胡教授，您好！您从2000~2001年开始参与人类基因组计划“完成图”绘制开始，承担和参与了多项基因组学的里程碑式的研究，现在也是国内NGS技术与药物基因组学研究领域的专家。请问您现在的主要研究内容及工作重心是什么？有什么最新的研究进展可以和我们分享一下？

胡教授：早期我就是主要做组学，从和华大一起参与人类基因组计划开始，一直做相关的研究工作。但这两年我们的工作重心开始偏临床应用方向了：首先政策层面讲，从国家到我们院里，都希望科研人员更多的去做应用性研究，而我们本身也希望多做一些和老百姓生活健康更切实相关的应用性工作。所以这两年的研究项目逐步调整到更多去和医院、医生来合作，做一些疾病相关的基因组分析。

随着二代测序技术的发展，精准医疗行业的兴起，也会有来找到我们合作项目的企业。我们会选择有自主研发实力的企业进行深入合作，合作企业的产品或数据一定要有可信性、稳定性、持续性等特质，因为科研人员是很注重细节的，对合作企业要求会很高。

比如现在我们和益序医疗合作的“高血压精准用药基因队列项目”，企业方自身具备二代测序的核心专利技术和平台，而我们的优势是模型设计和生信分析，来与企业和市场共同打造高血压专项数据库。

目前整体的项目合作都很顺利，即便是在项目研发的过程中偶尔出现些问题，也能就产品优化等问题与益序公司有比较顺畅的沟通和高效的协作。对此，组里的同仁也都非常认可，自然会投入较多的精力在这个项目上。

另外，从培养学生的角度讲，我也希望让他们能更早地体验到，科研工作如何真正落地来和企业合作的这种需求和效率，在工作难度上是很有挑战的。同时让他们看到自己的科研成果的转化应用和市场前景时，也会增加他们学习和研究的乐趣。

转化医学网：现在很多测序企业都在做肿瘤靶向用药方面的产品，而高血压属于慢病，貌似不是“精准医疗”的主流方向，您是如何锁定高血压这个细分领域的呢？您能谈谈两者的差异么？

不同个体对药物的敏感性是有差异的

胡教授：之所以关注高血压，首先是因为我本身就是高血压患者，而且有过非常明显的用药不适应症经历，所谓不痛不动嘛！最开始我吃硝苯地平的副作用非常严重，浑身肌肉酸痛；后来经过一段时间的调药过程，换成络活喜后，马上又没事了。事实上，虽然这两种药在高血压五大类药物的分类上属于同一类型，但人体内负责代谢的酶和基因多态性相互作用的关系，却造成了这种个体用药反应上的表型差异；

其次，从临床意义上讲，目前90%左右的西药在做药物研发时，其相关药物代谢的研究脉络是比较清楚的，所以要想做个体化精准医疗，用药反应比明确病因更容易入手。

另外，从医生的角度考虑，即便患者查出了基因的问题，但到临床上却没有对应的治疗和用药方案，那这样不仅不能解决问题，反而会增加医生的负担。

最后，从药物层面讲，我们对于大多数进口西药的经验不多，临床应用就要从尝试和探索起步。有医生跟我讲过伊立替康的例子，这种药的副作用是严重的腹泻，就出现过患者因为副作用死在马桶上的。如此严重的副反应，如果用药之前能了解个体之间的差异，通过剂量的调整，或寻找其他药物的替代方案，就可以避免或减轻这样的问题。

因此，我们目前和益序医疗合作的这个“高血压精准用药”的测序项目，就是想从药物代谢入手，是可以给临床医生一些提示和参考的。帮助医生了解患者的药物代谢水平，梳理不同药物的剂量选择，就可以在多种治疗方案中选择相对风险小且更对症的方案。即避免给医生造成困惑，也可以让病人减轻痛苦，提高疗效和依从性，不至延误病情。

这正是组学数据在临床应用中慢病优于肿瘤的方面。

转化医学网：您在构建数据库的工作过程中，遇到哪些问题和挑战呢？

胡教授：目前对于中国人群来讲，我们实在缺少垂直病种的基础大数据，从基因多态性和突变频率方面都是缺乏的。我们国家本身情况复杂，南方人和北方人，不同民族之间，在基础频率上都有差异。而目前绝大多数公司是基于欧美人群数据库来选择位点，这样的简单照搬是有风险的。

比如我们以前做药物代谢，其中肿瘤药物伊立替康，在国内患者中能发现弱代谢的类型，而欧美人群是没有的。但有些国外要求检测的位点，在中国又是没有频率的。针对这个问题，建立属于中国人自己的数据库显得尤为重要，如果单纯照搬复制不属于中国人的频率，检测结果的可信度有多少？又会漏掉多少有问题的位点？

转化医学网：这个问题应该是很多公司都面临的问题，您是如何解决的呢？

建立中国人自己的数据库的价值和意义

从长远来看，我们一定要拿到中国人群的一手数据，就需要从测序入手，需要打造一个能长期运作、持续积累的项目坚持下去，来分析中国人的基因型和高血压相关药物代谢之间的关联性和个体差异。

这样做下去，成本是很高，但到最后我们能沉淀下来的，是最终建立起中国人的高血压组学数据库，描绘出中国的高血压基因地图，这其中的社会意义和商业价值是不可估量、不可取代的。

其次，如果只是单纯的基因数据的累计，并不能产生很大价值，需要相匹配的表型数据和临床资料。这就意味着，想要建立一个垂直领域的组学数据库，其中有巨量的工作需要做：

一方面，药物代谢相关的知识结构是动态的，需要长期跟踪，组学数据的特点是需要反复更新、挖掘及整理，并且需要持续而有效地与表型数据相关联；

另一方面，与患者生活、习惯及环境等相关的基本信息，也需要系统化的随访手段进行收集和反馈。综合这些信息，才能形成具有信息挖掘和分析价值的数据库系统。

益序医疗推出的“高血压基因队列数据库”项目，和我们大方向的研究目标很贴切，通过商业化的市场运作，才有可能不断累计最新的样本和更全的数据，我们共同锁定了一个非常长远的目标：三年内十万人免费检测，百万人入组随访，千万人临床收益。因为只有当我们掌握了一定规模的中国人群数据，发现一定的中国人群特有的频率，才能进一步设计出在临床应用上既快速又低成本且指示性强的检测方案，才更有普适性。

转化医学网：随着高通量测序技术的发展，将产出大量而庞杂的生物数据。您有一个研究领域是关于二代测序的数据产出和数据管理平台的构建，您能介绍平台构建方面的布局么？

胡教授：我们已经建立二代测序大数据中心，将临床的电子化数据和基因组数据进行整合分析，形成系统的统计模型，给临床医生一个可直接应用的库。

接下来我们在高血压领域的数据建设，计划会分成不同层次：比如科学上总会有新的位点的发现，这需要时时更新进来，数据库这一层次的职能是服务于科研人员的，他们需要对更新的位点进行分析研究；另一个层次是开放给临床医生的端口，做到把测序数据和用药数据关联起来，形成医生可以直接提取的方案，提高医疗效率，降低医疗成本；再有就是病人层面的，要做到服务内容更个性化、兼具科普性与实用性，指导人们健康生活。

最后，可以预见的是，揭示并理解“人体与疾病、疾病与药物、药物与机体代谢”之间的关联性与作用机理，或许将是实现“以人为本”个性化治疗的必要前提。二代测序技术的快速发展与组学研究的持续开展，或将成为我们未来做好个体化精准治疗的必要途径。

胡松年教授简介：

中国康复技术转化及发展促进会理事、精准医学与肿瘤康复专业委员会副主任委员。现任中国科学院北京基因组研究所研究员，基因组科学与信息重点实验室主任，博士生导师，享受国务院政府津贴。主要研究领域：第二代测序数据产出和数据管理平台构建、非编码RNA的注释，参与承担多项国家级科研项目。（转化医学网360zhyx.com）