肿瘤治疗的“铁器”时代--诱导铁死亡治疗肿瘤

铁对细胞生长分裂的重要性

铁元素对细胞生长分裂至关重要。然而由于铁可以催化生成有毒活性氧（ROS），胞内铁含量必须严格控制。也许由于铁含量高于正常细胞，快速生长的癌细胞对ROS压力更敏感。最近，两篇发表在《Nature Nanotechnology》的文章发现了两种FDA批准用于临床的纳米颗粒可以通过增加铁富集和ROS压力选择性地杀死癌细胞，表明现有纳米颗粒可能具有肿瘤治疗的潜力。

第一篇文章中，Brabury, Overholtzer及其同事发现用于肿瘤成像的聚乙二醇修饰的超小硅纳米颗粒（C’ dots）可以在氨基酸不足的情况（模拟体内癌细胞养分缺乏的状况）下杀死癌细胞，进一步研究表明C’ dots可以通过结合并富集铁离子，被胞吞进入细胞后导致胞内铁含量升高，从而引起ROS升高；此外，瘤内注射C’ dots可以抑制小鼠肿瘤生长，表明C’ dots具有用于肿瘤治疗的潜力。

他们发现C’ dots并不会引起细胞凋亡，而是导致细胞铁死亡，这是一种最新发现的细胞死亡形式，其主要特征是铁依赖的ROS富集以及膜脂质破坏。将铁死亡抑制剂liproxstatin-1与C’ dots一起注射可以抑制C’ dots的癌细胞杀伤效果。这篇文章首次表明含铁纳米颗粒可以通过铁死亡通路杀伤癌细胞。然而在氨基酸缺乏的情况下铁富集导致铁死亡的机理仍不清楚。一种可能的原因是吸附铁的C’ dots直接在胞内释放铁导致胞内ROS含量升高；另一种可能原因则是C’ dots或者C’ dots来源的铁使抑制铁死亡的一/几种酶失活。氨基酸缺乏也可能通过防止细胞合成重要的抗氧化剂来升高ROS水平。

氧化铁纳米颗粒作用于肿瘤免疫细胞使癌细胞死亡

在另一篇报道中，Daldrup-Link及其同事发现了另一种意料之外的铁诱发癌细胞死亡机制。他们研究了ferumoxytol的癌细胞致死效应，ferumoxytol是一种氧化铁纳米颗粒，已经被FDA批准用于治疗慢性肾脏疾病导致的贫血。在一系列癌细胞系中，ferumoxytol均可以导致胞内半胱天冬酶活化，细胞发生明显死亡；此外，将ferumoxytol与肿瘤细胞一起注射可以抑制肿瘤生长及转移。

通过进一步研究，他们发现ferumoxytol并不直接作用于癌细胞，而是作用于肿瘤相关免疫细胞，尤其是诱导抗肿瘤的M1型巨噬细胞的产生。在共培养但细胞并不直接接触的条件下，ferumoxytol可以诱导巨噬细胞产生促进癌细胞死亡的因子；作者认为ROS可能是该因子，然而这还需要ROS清除剂或者抑制ROS生成的抑制剂进行验证。另外，基因及生化水平的研究也许有助于阐明ferumoxytol促进巨噬细胞产生ROS的机理。

癌症治疗的“铁器”时代或将来临

这两篇文章表明通过纳米颗粒调控肿瘤微环境中的铁含量及ROS水平可能是一种新的肿瘤治疗策略。而ferumoxytol和C’dots都是FDA批准用于人体的制剂，因此他们很有可能被用于人体肿瘤治疗。尽管是偶然发现，这也提示我们可能其他纳米颗粒也可以诱发癌细胞死亡，也许通过调控胞内铁含量或者ROS水平，或者是其他未知机制。

也许，癌症治疗的“铁器”时代即将来临，让我们拭目以待！

原文：Tarangelo A, Dixon S J. Nanomedicine: An iron age for cancer therapy[J]. Nature Nanotechnology, 2016.

作者：瀚海

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