Cell Rep:美学者介绍DNA序列对肿瘤新作用
导读 | 2016年11月1日, 国际著名学术杂志《Cell》子刊《Cell Reports》杂志在线发表了美国北卡罗来那大学Ian J. Davis研究员的一篇研究论文,研究报道某些短的DNA重复序列,或“垃圾DNA”,在尤文肉瘤的发展中起着重要的作用,这是一种罕见的骨与软组织肿瘤,在儿童和青少年中最常见。
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2016年11月1日, 国际著名学术杂志《Cell》子刊《Cell Reports》杂志在线发表了美国北卡罗来那大学Ian J. Davis研究员的一篇研究论文,研究报道某些短的DNA重复序列,或“垃圾DNA”,在尤文肉瘤的发展中起着重要的作用,这是一种罕见的骨与软组织肿瘤,在儿童和青少年中最常见。
Ian J. Davis博士说:“有些人可能仍然认为这些非编码序列是垃圾序列;它们的确不起什么作用,只是基因组更著名部分的随处者。但是我们发现,这些重复序列基于它们与不成熟细胞共有的特性,有助于尤文氏肉瘤的发展。”
对于大多数尤文氏肉瘤患者来说,他们的肿瘤有一个突变,可产生一个新的基因称为EWSR1-FLI1。该基因可编码一种突变蛋白,称为癌基因,可驱动癌症。但事实证明,该突变蛋白不能单独起作用。
UNC Lineberger综合癌症中心的研究人员发现,DNA的特定状态可增强对致癌蛋白攻击的敏感性。特别是,DNA重复序列与一类组蛋白相互作用,后者就像一个线轴,DNA包裹在它周围,为肿瘤蛋白提供一个机会性的环境。在某些位点上,DNA更“开放”或在组蛋白线轴的周围打开,使它们更容易接近致癌蛋白。
Davis和他的合作者们发现,某些重复DNA序列与尤文氏肉瘤中的组蛋白相互作用的方式,与干细胞有着惊人的相似,干细胞是不成熟的细胞,可以成为多种类型的细胞。他们认为,干细胞中这些重复位点上垃圾DNA和组蛋白相互作用的方式,可让致癌蛋白与DNA相互作用,从而改变了许多基因表达的方式。
Davis说:“我们发现,干细胞中的基因组的组织方式有一个新特征,而这最终解释了这些不成熟的细胞和尤文肉瘤的发展之间的联系。我们认为这是致癌基因利用现有环境的一种方式,并对于“为什么癌症在其发展过程中可能有一个非常特定的窗口”提供了一些见解。这有点像种子和土壤的关系。癌蛋白的“种子”只能在正确的干细胞“土壤”中才能形成癌症。
这些发现是基于Davis等人以前的研究,他们此前发现癌蛋白会移动到某些非编码、重复的DNA序列——这些重复的部分,一直是科学和进化争论的一个来源,并在同一时间,被称为“垃圾DNA”。在这些位点上,致癌蛋白有助于使这些位点上的DNA保持“开放”状态,从而让附近的基因被读取并作为蛋白质的建设蓝图。涉及肿瘤发展的许多基因位于这些重复的DNA位点附近。
虽然蛋白倾向于移动是众所周知的,但是研究人员无法解释“为什么它移动到某些重复序列,却不移动到其他相同的区域,为什么癌蛋白不能够在任何类型的细胞中起作用”。
该研究的第一作者Nicholas Gomez博士说:“我们实验室先前的研究已经证明,在这些重复的DNA区域,染色质的可及性有所增加。我们不知道的是,干细胞中这些区域的状态。有趣的是,我们发现,在间充质干细胞中有着最高可及性的那些重复区域,可预测肿瘤中癌蛋白可能会结合的区域。”
现在,Davis和他的同事们都集中在确定某种疗法,可以改变尤文肉瘤癌基因所靶定的染色质。作为一个儿科肿瘤学家,Davis旨在通过研究,更好的理解、并可能改善这种癌症的治疗。
他说:“我看到临床上难以治疗和往往无法治愈的癌症儿童,以及可治愈的癌症儿童,需要几个月或有时几年的毒性化疗。这些疾病和疗法对儿童及其家庭的影响是深刻的。这给了我一个特别的动力,在实验室开展研究,进一步了解这些疾病,并使用这些信息来尝试推进治疗。”
原文链接:http://www.cell.com/cell-reports/abstract/S2211-1247(16)31397-3(转化医学网360zhyx.com)
Ian J. Davis博士说:“有些人可能仍然认为这些非编码序列是垃圾序列;它们的确不起什么作用,只是基因组更著名部分的随处者。但是我们发现,这些重复序列基于它们与不成熟细胞共有的特性,有助于尤文氏肉瘤的发展。”
对于大多数尤文氏肉瘤患者来说,他们的肿瘤有一个突变,可产生一个新的基因称为EWSR1-FLI1。该基因可编码一种突变蛋白,称为癌基因,可驱动癌症。但事实证明,该突变蛋白不能单独起作用。
UNC Lineberger综合癌症中心的研究人员发现,DNA的特定状态可增强对致癌蛋白攻击的敏感性。特别是,DNA重复序列与一类组蛋白相互作用,后者就像一个线轴,DNA包裹在它周围,为肿瘤蛋白提供一个机会性的环境。在某些位点上,DNA更“开放”或在组蛋白线轴的周围打开,使它们更容易接近致癌蛋白。
Davis和他的合作者们发现,某些重复DNA序列与尤文氏肉瘤中的组蛋白相互作用的方式,与干细胞有着惊人的相似,干细胞是不成熟的细胞,可以成为多种类型的细胞。他们认为,干细胞中这些重复位点上垃圾DNA和组蛋白相互作用的方式,可让致癌蛋白与DNA相互作用,从而改变了许多基因表达的方式。
Davis说:“我们发现,干细胞中的基因组的组织方式有一个新特征,而这最终解释了这些不成熟的细胞和尤文肉瘤的发展之间的联系。我们认为这是致癌基因利用现有环境的一种方式,并对于“为什么癌症在其发展过程中可能有一个非常特定的窗口”提供了一些见解。这有点像种子和土壤的关系。癌蛋白的“种子”只能在正确的干细胞“土壤”中才能形成癌症。
这些发现是基于Davis等人以前的研究,他们此前发现癌蛋白会移动到某些非编码、重复的DNA序列——这些重复的部分,一直是科学和进化争论的一个来源,并在同一时间,被称为“垃圾DNA”。在这些位点上,致癌蛋白有助于使这些位点上的DNA保持“开放”状态,从而让附近的基因被读取并作为蛋白质的建设蓝图。涉及肿瘤发展的许多基因位于这些重复的DNA位点附近。
虽然蛋白倾向于移动是众所周知的,但是研究人员无法解释“为什么它移动到某些重复序列,却不移动到其他相同的区域,为什么癌蛋白不能够在任何类型的细胞中起作用”。
该研究的第一作者Nicholas Gomez博士说:“我们实验室先前的研究已经证明,在这些重复的DNA区域,染色质的可及性有所增加。我们不知道的是,干细胞中这些区域的状态。有趣的是,我们发现,在间充质干细胞中有着最高可及性的那些重复区域,可预测肿瘤中癌蛋白可能会结合的区域。”
现在,Davis和他的同事们都集中在确定某种疗法,可以改变尤文肉瘤癌基因所靶定的染色质。作为一个儿科肿瘤学家,Davis旨在通过研究,更好的理解、并可能改善这种癌症的治疗。
他说:“我看到临床上难以治疗和往往无法治愈的癌症儿童,以及可治愈的癌症儿童,需要几个月或有时几年的毒性化疗。这些疾病和疗法对儿童及其家庭的影响是深刻的。这给了我一个特别的动力,在实验室开展研究,进一步了解这些疾病,并使用这些信息来尝试推进治疗。”
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