Nature Medicine：全基因组CRISPR筛选找到“癌中之王”的薄弱环节

胰腺癌生长快而且转移率高，是一种非常致命的恶性疾病，被称为“癌中之王”。胰腺导管腺癌（PDA）是胰腺癌的一个主要类型，它拥有抵御化疗的物理屏障，能诱导多种免疫抑制。多伦多大学的研究人员最近通过全基因组CRISPR–Cas9筛选找到了PDAC细胞的弱点，这项研究于十一月二十一日发表在Nature Medicine杂志上。

规律成簇的间隔短回文重复CRISPR与内切酶Cas9的组合，可以在引导RNA的指引下，靶标并切割入侵者的遗传物质。2012年研究者们利用这一特点，将CRISPR系统制成了强大的基因组编辑工具。用CRISPR–Cas9基因组编辑技术进行正向遗传学筛选，可以高分辨率的检测到癌细胞的薄弱环节。

RNF43突变性PDAC细胞的增殖依赖于Wnt信号。研究人员对这些细胞进行CRISPR–Cas9筛选，发现Wnt–FZD5信号回路是它们的弱点。FZD5是人类基因组编码的十个Frizzled受体之一。随后他们用一组重组抗体分析FZD蛋白的表达，验证了FZD5的功能特异性。

研究显示，特异性结合FZD5和FZD8的抗体可以在胞培养物和移植瘤中有效抑制RNF43突变性PDAC细胞的生长。RNF43突变性PDAC患者的细胞能被FZD5抗体选择性抑制，说明FZD5抗体有望成为新的靶向疗法。此外，来自RNF43突变性结直肠癌患者的肿瘤类器官对FZD5抗体也很敏感。研究人员指出，基于CRIPSR的遗传学筛选可以鉴定和验证细胞表面的治疗靶标。

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