《转》访北大肿瘤医院吕有勇教授：早期诊断是防治胃癌的关键

胃癌是我国高发的消化系统恶性肿瘤之一，其早期诊断和治疗也一直是临床上待攻克的难题。近日，百迈客第三届全国功能基因组学学术峰在京举行，转化医学网作为协办媒体参加了本次会议，在会议期间转化医学网有幸采访了北京大学肿瘤医院肿分子肿瘤学实验室主任吕有勇教授，请他结合自己的研究经验来谈谈胃癌的诊治。

转化医学网：吕教授，您好！感谢您在百忙之中抽出时间接受转化医学网的访谈。了解到您目前的研究工作主要是开展胃癌基因诊断和基因治疗的实验研究与应用，而我国历来是胃癌高发国家，能跟我们介绍一下目前我国胃癌整体治疗现状吗？

吕有勇教授：胃癌是我们国家常见的恶性肿瘤，有许多胃癌的高发地区。实际上胃癌的发生与饮食、环境、遗传因素都有很大关系。以前生活条件不好的时候高发的癌症在人体上部，比如胃癌、食管癌。现在生活条件变好了，饮食结构发生很大变化，更偏向高蛋白、高脂饮食，所以结肠癌、胰腺癌的发生率增高。亚洲地区是胃癌高发地区，我国有六十多个县是胃癌高发县，辽宁、山东、江苏、浙江、福建等。我国胃癌第一高发区是青海，第二位的就是江苏。我国胃癌的治疗与日本等国家还是有差距的，主要是因为我国胃癌患者来就诊的时候大多数时候已经是中晚期了，比例大约为80%~90%。而日本胃癌患者处于早期的约75%，韩国为55%，而我国早期胃癌患者仅仅为10%-15左右。所以我国胃癌治疗的关键问题还是早期诊断，在这个方面我们还有很大发展空间。在治疗方面，如果是早期胃癌，手术是效果比较好的治疗方法。除了手术，化疗、放疗外，新分子靶向和细胞免疫治疗也kaoshi在积极推进中。要解决胃癌治疗的问题，关键还在于早期诊断和筛查，在这个方面上还需要做更多的努力。日本的胃癌早诊方法造价较高，不大适合在我国广泛应用，我们最近也在做胃癌的基因组和分子标志物研究，也希望这个研究可以为胃癌的筛查和早诊找到更有效、更灵敏的方法，推动这个领域的进展。

转化医学网：您也进行了很多研究工作，比如肿瘤干细胞标志物、PrPc，能否谈谈您在这方面的研究？

吕有勇教授：近40年来，肿瘤整个行业的研究在向分子水平进展，发现了很多基因和蛋白的变异，所以在这些基础上我们做了一些工作，也希望把基因、蛋白调控上的研究信息和知识变成好的产品、技术和服务。我们一直坚持在这个方向上发展。虽然我们的研究偏向基础和实验室研究，但这些研究都是为了解决临床上的问题，比如胃癌的腹腔转移、手术后的复发问题。在这个基础上我们开展了一些工作。随着生活方式和饮食习惯的改变，胃癌发病率可能会慢慢降低，而结肠癌发病率升高。大肠癌患者中有50%以上会发生肝转移，为解决这个难题，我们团队与科学院动物所的陈佺教授团队合作，一起开展了肿瘤干细胞标志物和PrPc的研究，主要可以用它来预测结肠癌术后肝转移的问题。研究结果已经在癌症专业杂志发表，也受到业内的广泛关注。在此基础上，我们制备了单克隆抗体，可以进行肝转移风险的预测和作为抗体药物进行治疗。这项工作最后还是要通过科技企业和我们共同推动，最近就有科技企业与我们洽谈合作事宜，希望能够做成一件有临床意义的事。

转化医学网：那么如何将这种技术推向临床，进行产业化的转化呢？

吕有勇：在实验室研究完成后，根据国际上的经验，大部分的成果转化都是要通过与企业合作，特别是中小科技企业，这是必须要走的路。

转化医学网：有数据表明，近五年来19岁至35岁青年人的发病率比30年前翻了一番，十分让人震惊，了解胃癌的发生将有助于胃癌的预防及治疗，结合您的研究经验跟我们谈一谈胃癌发生的因素有哪些吧？

吕有勇教授：过去普遍认为60%是遗传因素，40%是环境因素。现在有数据证明遗传因素占25%，生活方式和饮食习惯占25%，另外约50%是情志因素，情绪的影响还是很大的。在过去生活水平较低的时候胃癌的发生部位在幽门部为主，现在生活水平改善后，发生部位在贲门部为主。刚刚提到的年轻人胃癌发生率增加主要有以下几个因素。一个是遗传因素，有一种胃癌是弥漫型，其主要发生人群为年轻女性，这类胃癌与遗传因素的关系大。除了遗传因素，还有生活方式也占很大比例，现在年轻人的压力很大，常常熬夜，不良饮食习惯，特别是胃肠系统容易受到各种应激反应的刺激，这可能也是年轻人胃癌发生率上升的一个原因。现在不仅是胃癌，还有很多癌症都趋向年轻化，比如肝癌、乳腺癌、肺癌、胰腺癌等。所以相关健康知识的普及是非常必要的。

转化医学网：癌症的精准治疗越来越受到关注，而分型对于胃癌的精准治疗意义重大，请您谈一下胃癌的精准治疗吧？

吕有勇：目前公认的包括胃癌在内的发病机制有5个基本假说：基因突变、染色体异位、表观遗传修饰、干细胞起源和慢性非可控性炎症。科学家们对这几个假说也进行了很多研究，比如基因突变有癌基因、信号通路到全基因组变异分析，现在的很多用于临床的产品比如抗体药物、分子靶向药物，都是基于这个研究产生的。表观遗传改变有基因甲基化等问题，也开发了很多检测试剂盒和治疗药物。还有干细胞起源、慢性炎症假说为免疫治疗比如PD-1、CAR-T等研究作基础。胃癌与其他恶性肿瘤相比，病理类型相对更复杂，在做基因组研究中，以低频突变的基因为主，所以研究工作更加艰难。以Lauren's分型来说，胃癌分为肠型和弥漫型，肠型预后较好，弥漫型预后较差。我们做了研究，确定其中大约有1900个基因突变，检测出了TP53这一类高频突变基因。我们还建立了一个将来用于分子分型的模型，可以更好的识别肠型和弥漫型胃癌的临床病理学特征，具有用于胃癌治疗的指导的意义。另外我们还有一项多年的研究发表，通过肿瘤可以检测人体天然免疫状态。我们人体的天然免疫系统是对人体的健康非常重要。肿瘤细胞携带NK细胞的受体，将来在细胞治疗的时候更有效果。还发现了肿瘤细胞中组织相容性抗原基因扩增与NK细胞杀伤能力相关，这个研究有两个意义，一个是可以预测细胞免疫治疗的敏感性，另一个是能改善细胞免疫治疗效果。现在NK细胞技术在临床上的意义和价值已经比较明确，希望在不久的将来能够广泛应用，让更多的患者获益。

转化医学网：您有一个研究是《大蒜素及其与化疗药物联合用药治疗胃癌的功能及其机制研究》，能否谈谈这个研究的成果，大蒜真的有抗癌的作用吗？

吕有勇教授：“大蒜为什么有预防癌症的作用”这个问题广大百姓都很关注。这个研究源于我们研究所游伟程教授团队八十年代的一项工作，当时一个研究比较了胃癌高发区（临朐县）和低发区（仓山县）的胃癌发生率，两者大概相差约10倍。比较因素发现这两个地区食用消耗大蒜的量也相差近10倍。高发区每天每人约食用2g大蒜，低发区约为20g新鲜大蒜。在八十年代也报道过相关工作的进展，意大利等国家都报道过大蒜有抗癌作用。所以我们一直坚持做大蒜素抗癌作用机理的研究。研究也证明大蒜素对抑制肿瘤细胞生长，促进细胞的分化都有很明显的作用。其通过表观遗传学修饰对应激蛋白（金属硫蛋白2A）MT2A2a产生影响，在癌症发生的时候此蛋白是低表达的，大蒜素的作用就是能将MT2AMt2a蛋白诱导表达上调，从而抑制炎症信号通路的活化。而且还发现大蒜素能够增加多西紫杉醇的敏感性，并能降低其毒性反应。我们做动物实验时发现，单独的化疗药物在发挥药效的同时会使动物体重下降，但加入了大蒜素后动物体重没有下降。目前的病例较少，后续还会继续进行此项研究。

我们在食用大蒜的时候应剥皮后捣碎，放置 15分钟左右后再食用。为什么呢？因为能够抗癌的主要有效成分为大蒜素，而大蒜中的蒜氨酸酶在捣碎后释放，使蒜氨酸在酶的作用下才能形成大蒜素。大蒜素氧化后可以分解成很多的小分子化合物，从而发挥其生物学作用，包括抗病毒、细菌的作用和参与细胞的新城代谢，这可能起到抗癌作用。不过大蒜有一个问题：刺激性味道比较大，那是蒜氨酸酶催化蒜氨酸生成大蒜素分解后含巯基化合物的原因，是主要的活性物质。如果没有味道了说明酶的活性也没有了，所以要想起到抗癌的作用，必须是食用新鲜的大蒜。大蒜还能刺激胃动力，大家说的大蒜辣心其实就是刺激胃部，所以尽量不要空腹吃大蒜并且注意控制食用量。另外大蒜还有一个潜在的功能就是改善肠道微生态，这也是值得我们去研究的方向。

转化医学网：感谢吕教授精彩的回答，也正因为我国有像您这样不断探索的专家们为了大众的健康事业而努力着，我国胃癌的诊治能力和防治水平才会不断提升。

（转化医学网360zhyx.com）