肿瘤细胞能否凋亡？原来是它在“暗箱操作”

  众所周知：当组装商店购买来的家具零件时，即使每个人使用相同的蓝图，最终所组装成的家具也会各不相同，这是因为每个人组装的中间过程不同。这种相似性也发生在基因翻译成蛋白质的过程中。首先，储存在遗传物质DNA序列中的遗传信息（蓝图）必须通过转录过程转变成前体信使RNA；其次，前体信使RNA由多个内含子和外显子间隔形成，通过剪接体的作用去除内含子、连接外显子之后才能转变为成熟的信使RNA，这一步称为剪接；最后，成熟的信使RNA通过翻译转变成各种不同的蛋白质之后才能行使生命活动的各种功能，这些最终形成的蛋白质均来自同一蓝图。
  FAS蛋白促进或抑制细胞凋亡的功能主要取决于FAS蛋白的亚型。几个国际学者潜心研究后阐明了这个过程的分子机制。这项研究成果为研究肿瘤分子机制提供了新的视野。
  FAS基因的mRNA选择性剪接过程是非常有趣的。在FAS mRNA剪接的过程中，由于剪接的中间步骤不同，最终所产生的蛋白质或促进或抑制细胞的凋亡。德国Helmholtz ZentrumMünchen环境健康研究中心结构生物学系教授Michael Sattler指出：这两种相反的结果主要取决于所产生的FAS蛋白亚型，当选择性剪接不受调节时，细胞会不受控制的生长并最终产生癌症。与Juan Valcárcel Juárez 教授合作，他们已经明确了选择性剪接过程的中间步骤，知道了FAS基因是如何通过选择性剪接而产生不同的FAS蛋白亚型。
  结构生物学教授André Mouruo 博士说：“在这项研究中，我们兴趣的焦点是RBM5蛋白，这个蛋白在肺肿瘤细胞中发生突变，RBM5与剪接体蛋白相结合对mRNA进行剪接。处于剪接的中心位置，RBM5决定了FAS亚型以及控制这两种亚型间的平衡。”
  利用核磁共振成像技术，研究人员得到了RBM5-SmN复合蛋白的空间结构，并且弄清了剪接蛋白间的交互作用。为了证实他们的研究结果，科学家将交互作用的蛋白依次进行了突变，然而蛋白间的交互作用不再发生，RBM5的剪接活性也受到损伤。
  Sattler教授指出：选择性剪接会影响许多生物体的基本功能和过程，其调节失控更会引发癌症。这就是为什么精确理解选择性剪接的过程是如此重要。在将来，首先，研究人员想要进一步确定RBM5是如何与mRNA相结合的；其次，在选择性剪接过程中，是否有其他的组件与剪接体发生交互作用。

Source:Helmholtz Zentrum Muenchen - German Research Centre for Environmental Health

André Mourão, Sophie Bonnal, Komal Soni, Lisa Warner, Rémy Bordonné, Juan Valcárcel, Michael Sattler. Structural basis for the recognition of spliceosomal SmN/B/B’ proteins by the RBM5 OCRE domain in splicing regulation. eLife, 2016; 5 DOI:10.7554/eLife.14707

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