PD-1/PD-L1抗体治疗可能反作用，加速特定人群的肿瘤进展

《柳叶刀-肿瘤》上刊登了Stéphane Champiat和同事的研究。该研究发现，部分肿瘤患者在接受了PD-1/PD-L1药物治疗后，部分肿瘤患的疾病进展加速。
该项研究发现部分肿瘤患者在使用PD-1/ PD-L1抗体后，出现疾病快速进展的情况（HPD）（*hyperprogressive  disease ，HPD指的是患者在治疗后的肿瘤生长率是治疗前的2倍以上）。这项发现引起了人们对老年患者（> 65岁）使用PD-1 / PD-L1药物治疗的疗效的关注。

Stéphane Champiat的研究最早在《Clinical Cancer Research》上发表。
研究人员通过比较PD-1/PD-L1抗体治疗之前(“REFERENCE period”)和治疗后第一次肿瘤评估(“EXPERIMENTAL period”)的肿瘤生长率（TGR），来研究癌症的疾病进展情况。

研究中的数据来源于在2011年12月和2014年1月之间接受PD-1 / PD-L1抗体I期临床试验的218位患者。能进行TGR有效分析的有131例。根据RECIST标准(实体瘤的疗效评价标准)，49（37％）66（50％）15（12％）和1（1％）位患者分别显示为疾病进展（PD）、疾病稳定（SD）、部分应答（PR）、完全应答（CR）。

结果显示，共有 12名符合HPD的患者，占可评价患者的9％，占疾病进展了的患者的24％。HPD患者在各种不同类型肿瘤之间没有明显差异。但是，HPD结果与年龄显著相关，HPD患者普遍年龄较大，尤其是65岁以上较多。数据显示，19%65岁以上的患者有HPD，但只有4%的64岁以下患者有HPD.

研究者认为这可能是老年患者与年轻患者有着不同的免疫学背景相关。这与之前三期临床实验中老年人从药物中受益较少的结果是一致的。

 项研究也存在一定的不足，比如样本量不够，研究人群较局限等。

目前这种现象的机制还不清楚，作者推测可能有以下几个原因：

1. 在HPD患者中观察到的肿瘤疾病的明显加速表明可能有致癌信号激活了。

2. 已经证明PD-1 / PD-L1信号传导在肿瘤细胞中具有细胞固有的功能。因此， PD-1 / PD-L1的阻断可能影响了信号网络，增强肿瘤生长或发生。

3. 阻断PD-1/ PD-L1信号通路后，免疫补偿机制可能上调其它备选的免疫检查点，或调节其它促肿瘤的免疫单元。

4. 肿瘤淋巴细胞的激活可能引发局部炎症，血管生成，基质/组织重塑或代谢修饰，这可能会诱发肿瘤逃逸。

5. 对适应性免疫的抗性（耐受性）可能是肿瘤异质性的根源，甚至是促进某些癌症的机制。

总体而言，免疫检查点阻断中的HPD现象似乎限于一小群患者（约10％）。该项发现的最大意义在于人们对老年人口使用PD-1或P D-L1抑制剂会更加小心。

《The Lancet Oncology》的报道指出，这些结果很有意思，值得重视，但是并不影响人们放弃PD-1/PD-L1抗体的临床实践。我们需要加倍的努力，来解决PD-1/PD-L1抗体临床应用中的问题。