GSTP1

GSTP1 (glutathione S-transferase pi-1)，即谷胱甘肽硫转移酶P1，是一类负责多种致癌物质代谢的酶类家族GSTs中的一员。GSTP1属于其中的pi类，其功能是使各类亲电子化合物，如药物、环境毒素、氧化链产物等，与谷胱甘肽结合并进入下一步的代谢步骤。

基因简介

GSTP1全称glutathione S-transferase pi-1，中文名为谷胱甘肽硫转移酶P1。GSTP1基因位于第11号染色体11q13位置，全长2,839bp，共有9个外显子，mRNA全长737nt，编码由210个氨基酸残基组成的蛋白质。

基因分子生物学功能

一般认为，外源性致癌物在体内的代谢有两条途径：一条途径经Ⅰ相代谢酶，如细胞色素P450(CYP450)， 外源性致癌物被代谢活化成为终致癌物，再与DNA 等大分子物质结合启动致癌过程；另一条途径由Ⅱ相代谢酶，如谷胱甘肽硫转移酶系(GSTs)，催化还原型谷胱甘肽(GSH)与亲电子物质结合，将之转化为亲水性物质，经尿液或胆汁排出体外，这一过程为解毒反应。致癌物能否引起靶细胞癌变很大程度上取决于这两类酶的活性及彼此的平衡关系。由于Ⅱ相代谢酶GSTs 参与致癌物在体内的解毒过程，同时该酶系中许多成员（如GSTP1）的编码基因具有多态性，基因的变异可以改变相应的酶激活或灭活异源底物的能力，可能增加个体患肿瘤的危险性[1, 2]。因此，GSTs与肿瘤关系的研究成为当今肿瘤病因学研究的热点。

                                                               

                                                                        谷胱甘肽硫转移酶介导alkylating xenobiotics与GSH结合

GSTP1主要存在于肺和胎盘中[3]。在肺中，GSTP1的含量占整个GSTs家族的60%，是肺重要的解毒酶。所编码的酶可催化药物、致癌物等多种亲电子疏水性化合物与还原型谷胱甘肽(GSH)结合形成易于排泄的物质；可作为结合蛋白，以高亲和力结合、转运多种疏水性化合物，如激素、药物、致癌物等；可以防止脂质的过氧化损伤。因此GSTP1在保护机体细胞免受急性毒性化学物质攻击中起到了重要作用。虽然GSTP1可以保护正常细胞免受促癌因素的影响，抑制细胞癌变，但是也可以造成肿瘤细胞对化疗药物的耐药[4]。

已经发现的该基因的一种A342G碱基突变多态型，使编码第105位氨基酸从Ile改变成Val，影响了基因的功能，从而相当于增加了环境毒素和致癌物质的浓度，提高了个体罹患一系列类型癌症的风险。检测GSTP1 A342G位点的基因型，对于癌症发病的早期预警，癌症治疗的药物筛选以及预后都具有重要的作用。

参与的通路

谷胱甘肽硫转移酶类家族（GST）在机体内行使功能和参与反应的途径是谷胱甘肽（GSH）代谢通路。

谷胱甘肽是由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸构成的三肽物质，并带有活性的巯基，主要存在于细胞液内，在机体和细胞内行使多种生化作用，具有重要的意义。谷胱甘肽的一个主要作用，是通过谷胱甘肽硫转移酶类家族的作用，使谷胱甘肽的半胱氨酸残基上具有很强亲核力的巯基基团，去与亲电子的靶物质结合（图1）。通过谷胱甘肽和化学物质或其代谢反应产物结合，可以降低这些物质的毒性，从而使细胞免受损害[5]。
                                                         
                                                                                  谷胱甘肽（GSH）的解毒示意图

谷胱甘肽所结合的亲电子物质包括很多种，如药物、环境毒素、氧化链产物等。常见的药物结合底物包括：水杨酸盐、扑热息痛、抗痨药、利尿酸、苯巴比妥、有机磷农药、抗肿瘤药物等。当谷胱甘肽与多种氧化链代谢产物反应后，产生的减毒结合物更易于进入下一步代谢，并最后以硫醇尿酸的形式排泄出体外。

依赖谷胱甘肽硫转移酶的谷胱甘肽代谢途径已经被证实和一些抗肿瘤化疗药物抵抗有关。谷胱甘肽代谢途径（图2）可以代谢环境毒素、致癌物质，保护机体并抗癌；但同时也可以和化学治疗抗肿瘤的药物反应。由于现今使用的肿瘤化学治疗药物大多是一些生物毒素，所以它们也往往是谷胱甘肽硫转移酶的底物。谷胱甘肽硫转移酶的过度表达，会造成一些抗癌化疗药物与谷胱甘肽结合而丧失活性，并使肿瘤产生抗药性。这些化疗药物有Hydroxyalkenals、Carmustine、Nitrogen mustard、Melphalan、Ethacrynic acid、Corticosteroids、Phosphoramide mustard等等。肿瘤细胞在接触了这些抗癌化疗药物之后，会大量表达谷胱甘肽硫转移酶，并进入谷胱甘肽代谢途径，产生药物抗性。

基因对疾病发生的影响

GSTP1具有的一种多态型是A342G，导致氨基酸改变Ile105Val。国内外的众多研究表明GSTP1基因的这种多态现象与很多类型的癌症发病相关。GSTP1基因的缺陷会大大提高罹患各种癌症的风险度。