盘点：艾滋病+基因=What？

自1981年世界第一例艾滋病病毒感染者发现至今，短短30多年间，艾滋病在全球肆虐流行，已成为重大的公共卫生问题和社会问题。据WHO最新公布的数字，迄今为止，全世界已超过3500万人携带艾滋病毒，大多数艾滋病人因缺少有效的治疗药物而最终过早的走向生命的终结。近年来，随着人们对性开放包容程度的日趋增加，艾滋病新增速度也以日剧增，仅2015年，全球新发艾滋病毒感染者已达到210万，其中75%的感染者主要集中在15个国家，比如在撒哈拉以南的非洲，尼日利亚、南非和乌干达三个国家的新增艾滋病感染人数占总数的48%。

根据最近联合国艾滋病规划署的报告，人类有望于在“2030年终结艾滋病”。为了实现这一愿望，全世界各国政府、组织机构都需要共同努力，当然这其中也缺少不了不断从事艾滋病研究的各位科学家们。

目前，针对艾滋病的治疗尚无特效或根治性治疗方法。虽然鸡尾酒疗法在减轻患者痛苦、延长患者寿命等方面取得了一定的效果，但药物只能控制病毒复制，不能彻底清除病毒。基因治疗是取代疫苗或药物治疗的可行性方法之一，有望通过对感染个体嵌入一个或者多个基因抵抗艾滋病病毒。下面，小编为大家盘点一些近年来发生在艾滋病基因治疗领域的突破性研究。

遏制CCR5基因

2005年，苏州大学李凯等人发表《人类疾病的基因治疗》一文，强调了CCR5作为治疗艾滋病的潜在价值，率先提出了利用异体骨髓移植与自体造血干细胞基因改造以达到引入突变CCR5抑制艾滋病毒的基因治疗新方法。有关这一新疗法的具体描述如下：“就艾滋病患者而言，在治疗上，可将其视为再生障碍性贫血或白血病患者看待，通过移植对HIV具有一定抗性的CCR5-D32基因型骨髓，达到重建其免疫力的目的”。上述异体骨髓移植存在两大弱点，即器官移植的排斥反应和CCR5-D32基因型骨髓来源的匮乏。 因此，就HIV感染者而言，通过对其自身造血干细胞进行CCR5体外致突变，可在更大范围内受益于HIV患者”。

在李凯等人有关艾滋病基因治疗新方案提出两年之后，德国学者为一例感染HIV的白血病患者实施了CCR5-D32基因型骨髓的移植。值得HIV感染者和艾滋病患者抱有希望的是，这一迄今报道的唯一临床研究个例，其效果远远高于预期，达到了HIV感染临床治愈的标准。有关该病人HIV检测转阴的消息，已先后在《新英格兰医学杂志》和《血液》等医学期刊和众多新闻媒体报道。

2010年，美国南加州大学的葆拉·坎农等人在一期英国《自然－生物技术》（Nature Biotechnology）杂志上报告说，他们用老鼠做实验时，借助一种名为cutter的酶，删除了未成熟造血细胞中的CCR5蛋白基因，因此这些细胞成熟分化时不会产生CCR5蛋白。

研究人员把这些细胞注入感染了艾滋病病毒的老鼠体内，并把它们与感染艾滋病病毒的普通老鼠进行比较，结果发现12周后在接受注射的老鼠体内，免疫T细胞水平有所恢复，艾滋病病毒含量保持在较低水平。而对照组老鼠的免疫系统能力减弱，艾滋病病毒大量分裂增殖。

坎农说，科研人员今后面临的挑战是如何将这一基因治疗技术用于人类。

“开启”MX2基因

2013年，英国伦敦大学国王学院等机构的研究人员在《自然》杂志上报告说，他们将可引发艾滋病的I型人类免疫缺陷病毒（HIV-1）引入两个不同的人体细胞系中，其中一个细胞系中的MX2基因表达被“开启”，即基因可充分发挥作用，而对照组中这一基因表达被“关闭”。

实验结果显示，在MX2基因表达被抑制的细胞系中，病毒可不断复制并扩散，而在这种基因充分表达的细胞系中，病毒则失去了复制能力，新病毒不再产生。

研究人员说，此前关于MX2基因的研究并不多，而这项研究发现，这一基因具有很强的抗病毒能力，并能抑制HIV-1的复制和扩散。

参与研究的迈克·马利姆教授说，这项研究进一步探明了HIV-1病毒与人体免疫系统的“互动”机制，有助于未来通过激活免疫系统的抗病毒功能来治疗艾滋病，而通过自身免疫系统来防治疾病往往毒副作用最小。

HIV-1发生与丢失vpx基因有关

业内普遍认为人类免疫缺陷病毒（HIV）由猴免疫缺陷病毒（SIVs）在人类跨物种传染及进化适应所产生，两种亚型HIV-1及HIV-2来源于黑猩猩感染的SIVs（SIVcpz）及白颈白眉猴感染的SIVs（SIVsm）。

2012年美国俄亥俄州立大学的研究人员发现，HIV-1限制因子SAMHD1能够抑制HIV-1在人类骨髓细胞中的感染，但是SAMHD1的抑制作用能够被HIV-2及SIVsm家系的Vpx蛋白所阻遏。然而，HIV-1及其祖先SIVcpz并不会编码Vpx蛋白，因为HIV-1没有进化出一种机制来抵抗SAMHD1介导的抑制，同年5月4日，相关论文发表于《PLoS ONE》上，论文称“灵长类动物的SAMHD1及慢性病毒的Vpx的协同进化导致SIVcpz及HIV-1丢失vpx基因” 。

SB-728-T基因抑制HIV 病毒水平

2012年，美国Sangamo 生物科技公司发现SB-728-T基因（一种锌指DNA结合蛋白转录因子）可破坏CD4细胞表面CCR5的受体，以此显著降低HIV 病毒水平， 随后美国宾夕法尼亚大学癌症研究所转化研究组实施了这项测试SB-728-T基因疗法的小型1期临床试验，以期找到替代现在使用的抗逆转录病毒药物。

HLA-A基因及等位基因的发现

2011年广东省疾病预防控制中心发现了一个与艾滋病治疗相关的新基因，被世卫组织认定命名为HLA-A*24：02：55。该基因英文全称Human Leukocyte antigen，意为人类白细胞抗原，类似于人类健康的“保镖”。主要功能是识别“入侵者的身份”，并将信息传递给人体内不同的免疫功能“部门”，从而使机体产生相应的对抗“战士”--特异性抗体来杀伤外来的有害入侵者。由于“保镖”的能力差异，所以机体对于外来入侵者的反应也不相同。

随后该机构又发现了一个新的HLA-A等位基因，并正式命名为A*24：02：55基因，相关文章已在国际知名医学刊物《Human Antigen》发表。

相关研究者表示，新发现的等位基因不仅为人类遗传基因库增添了新成员，而且使器官和骨髓移植患者能更加准确地寻找最合适的供者，减少发生急性排斥反应的可能，对于艾滋病预后的影响，则需要进一步研究。

剔除全部HIV基因

引起艾滋病的HIV病毒之所以难以攻克，很大原因在于HIV是一种逆转录病毒--不同于普通病毒，它能够将自身基因组的拷贝插入宿主细胞，以实现复制繁殖。现在。逆转录病毒药物已被证明能够有效控制患者体内的HIV病毒，可患者一旦停药，疾病就会迅速复发。当治疗停止，HIV病毒即开始活跃繁殖，削弱人体免疫系统，导致一系列的获得性免疫缺陷综合征症状及艾滋病。

2016年，美国天普大学的遗传学家Kamel Khalili及其同事运用CRISPR/CAs9基因编辑技术在不损害细胞正常结构功能的前提下成功地将来源于患者、受到感染的免疫细胞（CD4阳性T细胞）中的全部HIV基因组剔除。这一手段在去除病毒DNA之后，还能够持续发挥保护作用。这意味着，这一持续存在于细胞中的微小的基因系统，能够阻止诡计多端的HIV病毒颗粒再次入侵细胞，从而避免再次感染。

这些研究成果，“表明了我们的基因编辑系统能够有效剔除CD4阳性T细胞中的HIV基因，以及针对病毒基因组导入变异序列使其复制过程永久性失活，” Khalili博士在一次报告中说道，“此外还说明这一系统能够保护细胞免受再次感染，并且，对这些细胞本身而言，这一技术是安全无毒的。

看来艾滋病基因治疗方面的研究进展可真不少，相信通过科学家日以继夜的努力，艾滋病终将被人类攻克！

（转化医学网360zhyx.com）