肿瘤是如何实现免疫逃逸的？

肿瘤是致癌因素导致机体某些细胞丧失正常生长调控能力而引发克隆性异常增殖的病变。很多临床数据表明，肿瘤的发生与机体免疫功能存在密切的相关性，宿主免疫功能低下或受抑制往往都会导致肿瘤发生率的增高。科学家们针对肿瘤与免疫的关系提出“肿瘤免疫编辑”学说，即机体的免疫系统能够识别、监视并最终“清除”绝大多数的恶变细胞；但可能会有少数恶变细胞躲过清除而进入“平衡”期，此期间，免疫系统和恶变细胞互相塑造但机体并不表现出临床症状，平衡期在极端情况下甚至可涵盖机体整个生命过程；但恶变肿瘤细胞的主动作用一旦打破这种平衡状态，肿瘤细胞将实现成功“逃逸”导致免疫系统丧失对肿瘤细胞生长的控制。因此，对肿瘤如何实现免疫逃逸的研究，可以帮助人们在临床上开发针对治愈癌症的免疫治疗方案。

首先，肿瘤细胞自身的特点决定其往往能够逃逸机体细胞的免疫识别和免疫攻击。肿瘤的抗原表达缺陷，发生抗原调变，且异质性大，逃避宿主的免疫攻击。多数肿瘤细胞表面主要组织相容性复合体（MHC）-I类分子表达下降或缺失，包括MHC分子完全丢失、单倍型丢失等。肿瘤细胞表面的黏附分子/共刺激分子的表达常常缺失，使得T细胞活化过程中缺乏第二信号而不能被有效激活，而某些负向调控的共刺激分子则高表达。如肿瘤细胞通过表达细胞毒T淋巴细胞相关抗原4、程序性死亡配体1、Fas配体等，可以与T细胞或自然杀伤性细胞直接接触，下调其杀伤能力并介导其凋亡，使肿瘤微环境中的细胞毒性效应细胞处于耗竭状态，抑制抗肿瘤的免疫应答。基于此，已有针对PD-1/PD-L1和CT-LA-4的单抗，在黑色素瘤、非小细胞肺癌的治疗中取得较好的进展。

表达FasL的肿瘤细胞能诱导表达Fas的淋巴细胞发生凋亡，而由于瘤细胞本身Fas表达的下调，使淋巴细胞促肿瘤细胞凋亡的作用处于弱势。肿瘤常高表达吲哚胺2,3-双加氧化酶，IDO为色氨酸代谢限速酶，可导致色氨酸代谢异常及调节性T细胞形成。某些肿瘤细胞高表达非经典的人类白细胞抗原I类分子如HLA-E、HLA-G等，也是逃逸免疫的机制之一。

肿瘤细胞还可以向肿瘤微环境中分泌一系列的免疫抑制性因子，起到驯化浸润的免疫细胞、抑制抗肿瘤免疫的作用，如转化生长因子-β、白细胞介素-10、IL-4等，这些因子可抑制T细胞和NK细胞对肿瘤的杀伤功能，介导巨噬细胞向免疫抑制方向极化；此外，肿瘤细胞还分泌血管内皮生长因子、金属机制蛋白酶，促进血管生成以及消化细胞外基质，为肿瘤迁移和侵袭提供条件。

肿瘤干细胞也被认为是肿瘤起始和发展的主要动力和来源之一，也是逃逸机体免疫识别和免疫杀伤的关键群体。有研究表明，肿瘤干细胞通过下调膜表面NK细胞的活化配体——主要组织相容性I类多肽相关序列A和MICB，减轻和逃避NK细胞对其的杀伤功能，达到免疫逃逸的目的。

此外，肿瘤微环境中的免疫细胞，如肿瘤相关巨噬细胞、T细胞，往往因其周围环境中的细胞因子以及肿瘤细胞的作用，获得免疫抑制性，非但无法清除肿瘤，反而起到促进肿瘤细胞生长和转移的作用。

随着免疫学、肿瘤学和分子生物学研究的进一步深入，有关肿瘤逃逸的机制在不断被揭示，但由于肿瘤的多样性和复杂性，还有很多问题需要进一步深入探讨。如何寻找更多的靶点，使免疫细胞重新被激活，逆转微环境中的免疫抑制状态，仍是今后肿瘤免疫研究领域的重要任务。（转化医学网360zhyx.com）