活性氧与肿瘤

活性氧（ROS）是近年来基础医学和生命科学领域研究的热点。大量研究发现，ROS不仅参与细胞凋亡、坏死，还可参与细胞间信号转导，影响基因的表达，从而促进细胞的增殖分化，导致细胞凋亡减少或增殖过度而易引发肿瘤。可见，通过探讨ROS在肿瘤发生、发展及治疗中的作用，有望为肿瘤防治打开新的视野。

由超氧离子、过氧化氢和羟自由基组成的ROS是细胞代谢的副产品，主要来源是线粒体和质膜。长期以来，人们把ROS致病的原因解释为氧化应激造成的氧化损伤，即ROS对细胞内大分子发生氧化，破坏了大分子的正常功能，进而造成对细胞的损伤甚至带来死亡。过去十多年间，这一领域对ROS作用的概念更新给细胞“氧化应激”的定义带来重大改变，即细胞应答这类应激的后果可以因应激程度而异：轻度氧化应激往往造成促进存活、增殖、分化等适应性变化，重度氧化应激则造成增殖阻滞、衰老、凋亡和坏死等损伤性变化。

肿瘤的发生和发展与细胞应答氧化应激的不同反应密切相关。现已明确的环境致癌因素包括化学致癌物、电离和紫外辐射、病毒、细菌，都能使细胞中的ROS升高。大量原发肿瘤和肿瘤细胞系ROS都比它们来源组织的正常细胞升高；肿瘤细胞内部代谢率高、癌基因活化、生长活跃和微环境中炎症、低氧和反复缺血-再灌注都使它们存在持续的氧化应激，其存活、增殖、侵袭、转移等恶性表型都依赖升高的ROS，而各种化疗、放疗、光动力学疗法则又都依赖进一步升高ROS而杀死或遏制肿瘤细胞。在这些不同程度的氧化应激过程中，细胞发生了蛋白质修饰、信号转导途径和基因表达格局的调整。这些可能是比ROS损伤DNA更重要的机制，决定着ROS对肿瘤细胞命运的影响。

基于对ROS的研究，科学家们探讨了一些抗癌策略。

1、降低活性氧的抗肿瘤策略

某些抗氧化剂，例如维生素E和硒的摄入可以延缓肿瘤发生，但是，组合摄入某些抗氧化剂的效果却并不良好。一项中国的研究称，摄入维生素E可以降低罹患肝癌的风险。与之相反，摄入β-胡萝卜素和维生素A却会增加罹患肺癌的风险。另一项研究称，硒的摄入可以对抗前列腺癌，但是，进一步研究发现，这仅仅应用于高浸润性的恶性肿瘤中，且它的应用依赖于特殊的遗传突变。这些研究说明，抗氧化剂延缓癌症发生的机理是复杂的，如何使用需要进一步评估。

2、升高活性氧的抗肿瘤策略

由于肿瘤细胞内的活性氧水平较正常细胞高，因此，肿瘤细胞对活性氧的累积会更敏感。影响活性氧代谢的药物通常会影响两条主要的抗氧化途径，包括还原型谷胱甘肽途径和硫氧还蛋白途径。进一步了解这些代谢通路会帮助我们制定更好的抗癌策略，进而减少药物的副作用，降低癌细胞对药物的抗性。该策略包括了：利用抗肿瘤药物提高肿瘤细胞中的活性氧水平，如铂类化合物和蒽环类抗生素的使用会诱导体内产生极高水平的活性氧；通过诱导内质网压力调控活性氧水平的药物；通过作用于代谢通路，调控活性氧水平的药物。

基于ROS的抗癌策略，实际上就是打破活性氧在生物体内的动态平衡，进而引发肿瘤细胞死亡或者凋亡的一种方法。当前对肿瘤的治疗，已经深入到了分子水平，研究中试图从分子水平寻找治疗肿瘤的靶点。但是，各种细胞中肿瘤谱的异常使得分子治疗显得尤为艰难。尽管癌细胞相对于正常细胞有多种突变，但癌细胞的活性氧水平相对于正常细胞是显著提升的。通过影响与代谢相关的因子或者与代谢相关的通路，就可以相对便捷地杀死肿瘤细胞。如果与临床上的抗肿瘤药物联合使用，有可能有更好的效果。但不置可否，这种方法也有一定的副作用，升高或者降低ROS水平的治疗策略也相当于一种人工选择。因此，能否找到更好的抗癌策略，对于基础研究和临床运用都非常重要。