世界首例：基因治疗拯救白血病小女孩

一个一岁的小女孩接受了一项试验性治疗后病情正在缓解，医生对捐献者的T细胞进行了基因工程改造，并用其消灭了她的癌症。

一个人的生命被基因治疗所拯救，这在历史上实属首次。

在所有常规治疗都失败以后，一岁的Layla（上图）很快就要因白血病而死。“我们不想放弃我们的女儿，所以我们让医生想尽一切办法，”她的妈妈Lisa在Layla接受治疗的伦敦大奥蒙德街医院发表的一项声明中说。

医生们答应了。Layla的医生们得到了许可，能对捐献者的免疫细胞进行基因改造，进行试验性的基因治疗。一个月内，这些基因改造免疫细胞杀死了她骨髓中所有的癌细胞。

医务小组在11月5日伦敦的一场新闻发布会上强调，说她已被治愈还言之过早，至少要在一两年后才能得出结论。然而目前她恢复得很好，而且没有癌症复发的征兆。另外还有其他的病人也接受了同样的治疗。

试验性疗法

Layla在三个月大的时候就被诊断出急性淋巴细胞白血病，这种疾病让骨髓里的成癌干细胞释放出成千上万不成熟的免疫细胞并使其进入血液。她立刻被送往大奥蒙德街医院，接受了常规化学疗法治疗，随后进行了骨髓移植手术，以恢复免疫系统。

在年龄大一点的儿童身上，这种治疗通常都会成功，医院的白血病专家、Layla的其中一个医生Sujith Samarasinghe说。但对于像Layla这样的低龄儿童，治愈率却仅有25%。

Layla是其中一个不太幸运的。化学治疗以后仍然检测到了成癌细胞。尽管如此，医生还是继续给她做了骨髓移植手术。[1]“我们希望移植后会出现抗白血病反应，”医院骨髓移植首席医生Paul Veys说。这是捐赠者骨髓里的免疫细胞攻击癌症的一种反应——但还是失败了。

仅仅两个月，Layla又复发了。“在这种情况下，通常已经没有什么希望了，”Veys表示。她的父母Ashleigh和Lisa被告知没有其他治疗的方法了。但他们坚持让医生不要放弃。所以医务组给伦敦大学的Waseem Oasim发了一封邮件，他正在研究一种对抗癌症的基因疗法。

细胞攻击

这种实验性疗法的基本思路是提取病人体内的免疫细胞，用基因工程方法将其改造出攻击癌细胞的能力，再将其移植回体内。全世界已经有好几例人体试验正在进行了。有些试验中添加了一个叫CAR19的受体基因，这种受体位于T细胞表面。这种基因编码使T细胞能追踪并杀死表面带有CD19这种蛋白的细胞——这种蛋白一般出现在导致急性淋巴细胞白血病的细胞表面。

但给每个癌症患者使用基因工程定制的T细胞并不便宜。而且在Layla体内没有剩余足够的T细胞可供修改，试验肯定不会成功。“她太小了，也病得太重了，”Qasim说。

然而，Qasim带领的团队已经研究出一种“成品化”疗法，即将健康的捐献者捐献的T细胞进行改造，让它们可被用于成百上千个病人。通常来说，如果另一个人的T细胞被注射进一个并不完美配型的病人体内，它们会辩认出所有病人的细胞，并将其当作外来细胞攻击它们。为了防止这种情况，Qasim的团队用基因改造方法来使捐献者细胞的一个基因失活，这种基因能表达出能识别外源细胞的受体。

分子剪刀

常见的基因治疗只是用于给DNA添加基因。但通过基因改造，特定的DNA序列能够被“分子剪刀”切割，引入能够使特定基因失活的变异。Qasim的分子剪刀是一种叫做TALEN的蛋白。

但仍然还有需要克服的问题。病人的免疫系统还能够辨认出不匹配的T细胞，把它们当作外源细胞进行攻击。在白血病患者身上，这并不是一个问题，因为他们使用了能够摧毁他们免疫系统的药。然而，其中一种药——一种抗体——也会摧毁捐献者的T细胞。于是Qasim的团队又使捐献者T细胞的第二个基因失活，这样能使它们不被抗体发现。

正当Layla的医生们联系Qasim的时候，他正在与纽约生物科技公司Cellectis合作研究，改造了T细胞，并把它称做UCART19细胞，但这种细胞仅仅只在小鼠体内进行过试验。“想到这项试验从来没有被应用到人类身上就觉得很可怕，”Layla的父亲Ashleigh说，“但毫无疑问我们希望能够尝试接受治疗。她正被病魔缠身，深陷于痛苦之中，我们必须做点什么。”就在几周内，治疗果然见效了。

这仅仅是基因改造细胞第二次用于人类。第一次试验是改造艾滋病病人的T细胞，让它们对病毒更有抵抗力，然而这些病人当时并不是病入膏肓马上就要死去。

起伏变幻

分子剪刀的功能是使基因失活，但有时候也可能剪到了错误的地方，这就带来了风险，可能导致如使正常细胞变癌细胞之类的不良影响。

不过三个月以后，Layla进行了第二次骨髓移植手术，以恢复她的免疫系统。这些健康的免疫细胞识别出了UCART19细胞，把它们当作外源细胞消灭了它们，所以基因改造细胞就不再存在于Layla体内有了。

Layla会继续接受常规测试，直到她的医生们确认癌症已经治愈。“说她已经治愈还言之过早，”Samarasinghe说，但她存活了下来并恢复得很好。

Cellectis公司计划在2016年初期全面启动临床试验。虽然Qasim不愿意透露细节，但他说英国已经有其他的病人在使用这些细胞进行治疗了。他的团队将在12月佛罗里达州的美国血液学学会会议上介绍这次的案例研究。

我们只能静候那些试验的结果，以确保这不是一次性的反应，但如果他们成功了，将会是白血病和其他癌症治疗前进的一大步，Qasim说。“这非常振奋人心，”他说，“现在我们还可以用类似研究思路治疗相当多的病人。”

[1] 译者注：急性淋巴细胞白血病的常规治疗是在化疗成功以后，继续进行化疗或者骨髓移植作为巩固治疗，也就是说一般是化疗成功以后才进行骨髓移植。文中这种化疗不成功以后进行移植的做法属于不常规做法，一般用于非常严重的难治性白血病。

（转化医学网360zhyx.com）