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腾讯登录Cell发表重要研究成果：癌症免疫疗法的关键结点
| 导读 | 宾夕法尼亚大学的研究人员发现，JAK抑制剂可以帮助癌症患者克服对检验点抑制剂的抗性。他们在Cell杂志上发表文章指出，关闭干扰素通路对肿瘤耐药性非常关键。JAK抑制剂不仅能提高检验点抑制剂的疗效，还不需要同时使用多种检验点抑制剂，避免随之而来的严重副作用。 |
检验点抑制剂是一种被寄予厚望的癌症免疫疗法，靶标 PD1、CTLA-4等受体。这些受体就像T细胞上的“刹车”，阻止T细胞攻击其他细胞。检验点抑制剂能松开这些“刹车”抑制相应通路，让免疫系统对肿瘤展开攻击。不过，有不少患者能抵抗检验点抑制剂的作用。
宾夕法尼亚大学的研究人员发现，JAK抑制剂可以帮助癌症患者克服对检验点抑制剂的抗性。他们在Cell杂志上发表文章指出，关闭干扰素通路对肿瘤耐药性非常关键。JAK抑制剂不仅能提高检验点抑制剂的疗效，还不需要同时使用多种检验点抑制剂，避免随之而来的严重副作用。
“与其搞清楚肿瘤的所有抑制通路，还不如找到一个调控许多抑制信号的关键通路，”文章资深作者，宾夕法尼亚大学的助理教授Andy J. Minn说。“干扰素信号就是这张网中的关键结点，关闭它大部分网络就会瓦解。”
使用乳腺癌和黑色素瘤小鼠模型，研究人员展示，长期干扰素信号在肿瘤细胞中增加对检验点抑制剂的抵抗通过多条抑制通路，阻断这个应答导致生存情况改善，和有力的肿瘤应答。
研究人员用包括CRISPR在内的多种技术，建立了抵抗检验点抑制剂的乳腺癌和黑色素瘤小鼠模型。研究显示，长期干扰素信号会通过多条抑制通路增加肿瘤细胞对检验点抑制剂的抵抗。阻断这个应答能使小鼠产生有力的抗肿瘤应答，改善小鼠的生存情况。
进一步研究表明，JAK抑制剂ruxolitinib与检验点抑制剂一同治疗小鼠，耐药小鼠会恢复完全的抗癌免疫应答并长期存活下去。这种策略不需要用多种检验点抑制剂进行联合治疗。举例来说，anti-CTLA4检验点抑制剂和JAK抑制剂可以在乳腺癌小鼠模型中实现百分之百的生存率。
前不久鲁汶大学的研究人员在Science Translational Medicine杂志上发表文章，为人们展示了以细胞为基础的新一代免疫疗法。这种疗法为战胜脑癌带来了新的希望。研究人员诱导小鼠的脑癌细胞发生免疫原性死亡，然后把垂死的癌细胞与树突状细胞一同培养，树突状细胞在免疫系统中起着至关重要的作用。研究显示，免疫原性死亡的癌细胞会释放“危险信号”，令树突状细胞完全激活。
嵌合抗原受体（CAR）T细胞技术是近年来备受关注的癌症免疫疗法。CAR T细胞疗法已经成功用于治疗侵袭性血癌，但尚未表现出治疗实体瘤的能力。宾夕法尼亚大学的研究团队克服了这一障碍。他们找到了在多种癌细胞中特异性表达的糖肽，构建了能够识别这种糖肽的CAR-T细胞，并且在白血病小鼠和胰腺癌小鼠中证实了这些T细胞的有效性。
癌症免疫疗法一般有两种策略，用抗体激活先天免疫系统或者利用适应性免疫系统的T细胞。MIT的研究团队将这两个策略结合起来，在小鼠模型中成功阻止了高侵袭性黑色素瘤的生长。这项发表在Cancer Cell杂志上的研究表明，抗体-IL-2对过继T细胞疗法很有帮助，能够显著提高其抗癌效果。
（转化医学网360zhyx.com）
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