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腾讯登录争议PD-1/L1：研发过剩还是大有可为
| 导读 | 以最炙手可热的PD-1/PD-L1药物为例。有业内人士透露，其内部调研结果显示，目前国内有80家企业涉足这一领域。也有业内人士表示，真实数字远远超过80家。这不禁让人开始质疑——我们真的需要这么多PD-1/PD-L1药物吗？ |
有业内专家曾用一个形象的比喻来描绘国内外企业的风格：如果某个地方开了一家加油站生意兴隆，国外企业的想法是在这家加油站的周围开超市、饭店各种周边配套设施，而国内企业的想法是在这家加油站的附近再开一个加油站。
这个比喻用来形容国内新药研发的现状似乎也并不违和，即使有“干扰素井喷”“替尼爆炸”的前车之鉴，眼下的生物类似药、创新药扎堆研发依旧如火如荼。
以最炙手可热的PD-1/PD-L1药物为例。有业内人士透露，其内部调研结果显示，目前国内有80家企业涉足这一领域。也有业内人士表示，真实数字远远超过80家。这不禁让人开始质疑——我们真的需要这么多PD-1/PD-L1药物吗？
怎样的“同质化”困境？
● 大量重复的项目上马和盲目的资本投入，会掩盖真正的好项目；
● 当跟随热点的产品不足以形成差异化时，后进入者的处境更为严峻
有专家试图向记者分析出现上述现象的原因：首先，国内企业在靶点选择上缺乏足够的判断力，很多传统药企可能选择从PD-1/PD-L1领域切入进军生物药市场；其次，国内资本既垂涎于创新药市场又想控制风险，PD-1/PD-L1药物无疑是投资的首选；此外，高校科研院（所）以热门领域为研究对象，获得各项资助的可能性也会大大提高。
事实上，PD-1/PD-L1药物扎堆只是国内研发同质化的一个缩影，这个长期以来存在的弊端只是在不同的研发热潮下“换汤不换药”。
“同质化竞争导致大家利用补贴形式挣钱抢客户，最后落到几败俱伤的下场，比如互联网行业中的‘快的’和‘滴滴’的合并。”康宁杰瑞总裁兼董事长徐霆告诉《医药经济报》记者，新药研发也是类似的，“以PD-1/PD-L1抗体为例，得到一个抗体不难，但是做成一个抗体新药很难。”
尽管监管者乐于见到市场竞争下的优胜劣汰，但同质化造成的后果却不容小觑。一方面，有限的临床资源被浪费在大量重复的研发项目上；另一方面，资本盲目投入导致泡沫，掩盖了好项目，真正具有价值的药物未来在市场上很可能面临低价竞争，无法发挥出应有的价值。“大家把关注度集中在PD-1/PD-L1这个品种上，对其他品种的原创力会有抑制作用。”徐霆说道。
从本质上来看，专家们担忧以PD-1/PD-L1药物为代表的同质化研发更多源于“我们对生物药的认知仅为冰山一角”，“小分子药物通过降低毒性提高特异性可以做到比第一代好的程度，而大分子抗体药物即使在设计时对抗原表位、亲和力、糖基化等进行改造，真正能否在活性上形成差异化只能在人体临床试验中得到验证。”
如果反映到市场份额上，当产品不足以形成差异化时，后进入者的处境更为严峻。以TNF-α拮抗剂为例，2014年7月到2015年6月，其全球市场规模约为343亿美元。销售额排名前三位的艾伯维Humira、强生Remicade、安进Enbrel瓜分了高达约77%的市场份额，这些企业同时也是该领域最先获批的三家企业，而其余获批的数家企业只能通过激烈竞争在仅剩的23%中谋求一席之地。
“一旦先进入者站稳市场，后续再采用类似的商业模式就行不通了。”徐霆指出，从欧美市场的成熟经验来看，他们企业的创新能力非常强，在进度迟了几年的情况下不会贸然加入巨头卡位战。
如何才能“后者居上”？
“差异化”突围的四个方向：
● 技术：生物学机制和技术上的核心竞争力
● 适应症：找到适当的领先于别人的适应症
● 联合用药：可打开各种结果的可能性
● 中国特有的市场需求
“中国企业应该放眼于未来3～5年后的市场进行布局，而不仅仅看现在别人在做什么，等你看到再去做就会永远落在别人后面。”Ambrx首席科学家田丰博士告诉《医药经济报》记者，国内生物类似药研发扎堆的现象已经初露端倪。
记者通过采访获悉，国内企业真正在靶点上发展的创新难度很大，这需要从基础研究开始形成一个完整的体系来支撑，目前企业还很难在这个层面上做出差异化。“一旦一个靶点被发现有效，几乎全世界都在做。如果想跟别人不一样，又创造出比别人做得更好的机会，一定要形成专有的技术来对接生物学机制，这样才有可能在大家都做同一个靶点的情况下胜出。”田丰认为，作为初创企业，尤为重要的是找到自身特定的核心竞争力——生物学机制和技术，在这个基础上做深做精。
“我不认为现在这么多家国内企业聚焦于PD-1/PD-L1靶点研发是最大的悲哀，如果这几十家企业临床开发的适应症都冲着非小细胞肺癌，那才是中国制药业的悲哀。”先声药业首席科学官兼研发总裁牟骅博士认为，如果一个靶点有20家企业在研发，但潜在适应症有30种，那么后进入者可能还存在着机会。“也许你在早期或整体研发进度中是落后的，但有可能在某个适应症上成为第一名，关键就在于找到一个领先于别人且具有说服力的（适当的）适应症。”
曾任和记黄埔首席医学官的牟骅以VEGFR抑制剂呋喹替尼为例说道，“我们最初在选择临床适应症的时候，尽管在胃癌中也看到了有效的迹象，但考虑到同类药物阿帕替尼在胃癌上的进展先于我们一步，综合可行性与竞争性后决定首先致力于结直肠癌这一适应症。”
的确，虽然先后有数家药企巨头布局了PD-1/PD-L1靶点，但就临床适应症开发而言，其策略也不尽相同。领先者百时美施贵宝、默沙东最早开发的适应症是黑色素瘤和非小细胞肺癌，然后逐步拓展到其他适应症；而后来者罗氏、默克、辉瑞则选择以PD-L1药物分别率先在膀胱癌和Merkel细胞癌中寻求突破。
此外，PD-1/PD-L1领域的玩家也力图从药物联合治疗的方式上进一步寻求差异化。“针对同一个适应症，企业通过不同的联合治疗方式，比如肿瘤免疫疗法+化疗、抗体药+小分子抑制剂，使得出现各种结果的可能性被打开了，不再是千军万马过独木桥，而是面前出现了很多可以过的桥。”不过，有专家认为，最终能够盈利的企业可能依然仅为前几名玩家。
值得关注的是，差异化研发还可以从市场的维度来考量。“我们回国以后发现中国市场有很多机会。”徐霆以康宁杰瑞研发的长效人促卵泡激素（FSH）为例指出，不孕不育在美国市场规模并不大，但由于文化差异，中国非常重视繁衍后代，随着二孩政策的开放，整个辅助生殖市场达到上千亿元规模，增长空间相当可观。“一方面是蛋白类药物研发技术难度比较大，另一方面大家的关注点都集中在仿制药和肿瘤药，忽视了这类品种，我们对现有FSH药物改构后做成了长效剂型，在保留生物学活性的前提下增加体内稳定性，同时也布局了相关的生物类似药，届时以满足临床医生的差异化需求。”
据记者了解，目前生物大分子药物在基础性工作方面仍有待完善，国内企业大有可以施展拳脚之处。也正如徐霆所言，除了时下热门的PD-1/PD-L1药物，这个领域还有大量机会存在。
（转化医学网360zhyx.com）
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