在一项结直肠癌免疫疗法研究中，美国国家癌症研究所（NCI）的研究小组鉴定出了一种靶向致癌蛋白的新方法。这一致癌蛋白由KRAS基因的突变形式产生。研究中使用的靶向免疫疗法成功让患者的癌症得以消退（regression）。这一突破性成果于12月8日发表在NEJM杂志上。

领导该研究的是NCI癌症研究中心的Steven A. Rosenberg博士。值得一提的是，这一研究仅包括一名患者。

“恶人”：RAS家族

据了解，有超过30%的人类癌症由RAS基因家族的突变驱动。RAS家族有3个成员：KRAS、NRAS和 HRAS。其中，KRAS基因的突变被认为驱动了95%的胰腺癌和45%的结直肠癌。一种叫做G12D的突变是最常见的KRAS突变类型。由于这些基因在癌症发生中的重要性，长期以来，全球大量科学家致力于靶向突变RAS基因的疗法。然而，迄今为止，成果的案例却是有限的。

“武器”：细胞免疫疗法

为了开发靶向RAS突变更有效的途径，Rosenberg博士的研究小组从患者肺部肿瘤结节（结直肠癌细胞扩散到肺部形成肺转移）中分离出了靶向KRAS G12D突变的肿瘤浸润淋巴细胞（tumor infiltrating lymphocytes，TILs）。研究人员将被分离出的TILs在实验室中扩增到一定的数量后，通过静脉注射回输到患者体内。

结果：靶向KRAS突变的T细胞过继疗法获成功

结果发现，在TIL回输后，患者所有7个转移性肺结节消退，且这种消退持续了9个月。9个月后，其中一个病变（lesion）出现进展，通过手术被切除。分析发现，这一出现进展的病变丢失了6号染色体中的一段，其中包括一个称为HLA-C*0802的基因。

这一基因与抗原呈递有关。通过抗原呈递这一过程，细胞产生的抗原能够被“展现”在细胞的外表面，呈递给免疫系统。如果免疫系统认为它“看到”的抗原是异常的或者外源的，就会启动免疫反应对抗它们。

在这一病例中，由于6号染色体部分缺失，免疫系统无法识别出癌细胞的异常。癌细胞也因此逃过了免疫系统的攻击，从而继续发展壮大。自病变被切除后，患者已经处于无病（disease-free）状态超过8个月。

Rosenberg说：“这一研究首次证明，过继T细胞转移免疫疗法能够针对表达KRAS G12D突变的癌症，介导有效的抗肿瘤免疫反应。我们还鉴定出了多个识别这一KRAS突变‘产品’的T细胞受体。因此，这一研究为T细胞受体基因疗法治疗表达这一共同突变的多种癌症类型带来了可能。”

然而，研究人员强调，这项工作是一个原理验证，下一步需要调查这一方法是否能够在其他患者中发挥作用。

影响：“大牛”Carl June发文点评

这一重要成果发表的同期，CAR-T领域的大牛Carl H. June博士在NEJM发表了题为“Drugging the Undruggable Ras — Immunotherapy to the Rescue?”的评论文章。以下小编摘编了其中部分内容：

Ras是非常吸引人的癌症治疗靶点，因为它是一种普遍的突变，且突变发生在癌发生（carcinogenesis）的早期阶段。表达突变KRAS基因的转移性胃肠癌拥有所有实体瘤中最糟糕的结果之一，是癌症医学中尚未解决的问题。KRAS G12D是最常见的KRAS突变。

肿瘤特异性突变现在被分为truncal（树干的）或branching（分支的）；其中，truncal突变是指出现在所有肿瘤细胞中。在免疫疗法中，靶向truncal突变变得越来越重要。自体T细胞回输是一种治疗癌症和慢性感染的新兴疗法。回输TILs为治疗转移性黑色素瘤带来了希望。

尽管科学家们知道突变Ras在癌症中的重要性已有几十年，但他们一直未开发出具有可接受安全性和临床活性的选择性抑制剂。同样地，一些靶向Ras突变的疫苗策略也未取得显著的成功。因此，NEJM上的这一新研究展现出了“迷人”的数据，让我们看到了过继转移T细胞疗法的潜力。

T-Cell Transfer Therapy Targeting Mutant KRAS in Cancer

DOI: 10.1056/NEJMoa1609279

We identified a polyclonal CD8+ T-cell response against mutant KRAS G12D in tumor-infiltrating lymphocytes obtained from a patient with metastatic colorectal cancer. We observed objective regression of all seven lung metastases after the infusion of approximately 1.11×1011 HLA-C*08:02–restricted tumor-infiltrating lymphocytes that were composed of four different T-cell clonotypes that specifically targeted KRAS G12D. However, one of these lesions had progressed on evaluation 9 months after therapy. The lesion was resected and found to have lost the chromosome 6 haplotype encoding the HLA-C*08:02 class I major histocompatibility complex (MHC) molecule. The loss of expression of this molecule provided a direct mechanism of tumor immune evasion. Thus, the infusion of CD8+ cells targeting mutant KRAS mediated effective antitumor immunotherapy against a cancer that expressed mutant KRAS G12D and HLA-C*08:02.