《转》访美国德州大学梁晗教授：要把医疗转化成一个学习的系统

12月3日-4日2016全球精准医疗峰会在上海徐汇隆重召开，美国德州大学 MD安德森癌症中心生物信息和计算生物系副系主任梁晗博士作为演讲嘉宾，在会上讲到：“精准医学应该有两个核心观念的转化，一个是从以单一病人为中心，病人信息流单方向、一次性、不可利用的服务系统，向以病人群体为中心，病人信息流多向性、多次性、可重复利用的学习系统的转化。另一个是从服务收费（pay for service）向价值收费（pay for value）的转化。”会议期间转化医学网有幸邀请到梁教授接受我们的访谈，以下是访谈具体内容：

转化医学网：梁教授，您好！非常感谢您能接受转化医学网的访谈。实现肿瘤的精准治疗需要大数据的支持，有学者说只有有目的、有方向、有针对性地采集的大数据才有用，否则没有任何意义，您是如何看待这个问题的？我们如何才能让已掌握的数据更有用？目前在数据收集方面存在哪些问题呢？

梁教授：对于任何一个问题的回答，首先要考虑针对的医疗问题究竟是什么，目前精准治疗即使在癌症治疗方面依然存在一系列的问题，基于精准医疗不同层面问题的回答，对数据的要求也是不一样的。例如判断某个生物靶点是否可以预测一个药物的疗效，我们需要病人的治疗更加的均一化、信息更完善，要求会比较高一点；但是另一层面，比如说探索病人的某一个基因是否存在突变，那么就要尽可能量多的收集病人的样本，即使是这些样本来自不同的组织，这种偏差是可以允许的。一般来说对于非常严格的关键临床试验，有目的的收集数据会更好，否则会产生数据的偏倚化。而对于探索性的研究而言，大量的数据会提供很有益的帮助。同时，我们在数据的挖掘中，其实在很大的程度上都会尽量去考虑批次偏差（batch effect）、选择偏差（selection bias），通过统计学的办法可以在很大的程度上减少数据收集的不完美。

当前的数据，尤其是医疗数据主要存在两点问题。第一是数据的分离化，数据分散在各个城市的各个医院，每所医院都有很大的病人样本，但实际上病人的样本又分散在各个科室，甚至是每个医生的手里。数据呈现出这样一个分离化的局面，不利于大数据的整合。第二点是数据规范性的问题。即使是目前有很大的数据量，但不同的医院因为历史原因或现有的平台问题，对病人的数据，包括用药、病人的特质、病理还有治疗的效果，记录和整合都没有完全的标准化，比如同一种病写不同的名字；有的病用药剂量为几周，最后却以天为单位，这种不标准化导致了我们做大数据整合的时候，很多数据不能很好的运用。分离化和不规范化是大数据采集最主要的一个挑战。

（大数据的收集如何做到具有标准？）

每个行业都应该有一个统一的标准， 经常开一些行业的共识会议，会有助于一些标准的制定。实际上在美国也涉及到这方面的问题，目前我们制定的方案主要由美国国家癌症研究所选定的领先科研机构组成基因组数据分析联盟。美国国家癌症研究所推行的一些大型的项目，它的临床样本来自于各个大的癌症中心，通过把这些样本搜集来之后在统一的基因组中心进行分子描述，然后在各自的数据分析中心进行分析， 这样的数据分析联盟实际上对大数据收集的标准化起了一个很大的推动作用。

国际的一些大型项目，比如说癌症基因组数据集(The Cancer Genome Atlas, TCGA)、国际抗癌联盟(International Cancer Genome Consortium, ICGC)，这些大型国际合作项目的推广，通过制定一些标准化的流程，包括确立数据分析的关键指标和数据集、专有名词以及一些分子的分型，也起到了一个数据国际化标准化的作用。

现在有很多的数据公司，包括大型的数据共享平台都有在做这方面，但是我觉得目前的形势如同战国混战的状态，鹿死谁手还不太清楚。但是随着未来几年不断的大力投入与比较，数据会慢慢的趋向于同一个平台，确立一个金标准。

转化医学网：有专家提出，在医学领域大数据的分析应该更加严谨，我们需要注重数据分析中的“因果关系”而非“相关关系”，您如何看待这个问题？

梁教授：我认为这主要取决于我们的临床目的。例如我们想要用生物标识预测用药效果的好坏，此时我们并不关心因果关系，我们关心的是相关关系，只要相关关系能达到好的预测性，我们依然会使用这样的标识，因为它可以把我们用药的准确度提升到一定的高度。但是另一方面，例如我们在新药开发的过程中，研究药物的抗药性或者副作用，为什么会产生抗药性，如何克服，我们需要对其机理进行很深入地了解，此时我们更注重的就是因果关系。因此这个问题还是应该回归到这个医药问题的应用点在哪，不能一概而论。

转化医学网：数据共享是非常有效的一个模式，您认为目前数据共享方面还存在哪些问题？

梁教授：数据共享最重要一个问题体现在人的分子信息涉及到一个病人的隐私，我们应该考虑如何立法对病人的隐私进行更好的保护。但实际上病人在通常情况下都非常愿意贡献自己的数据，而对病人的私人信息进行很好的处理，可以实现病人数据的最大化。我觉得首先观念上需要发生改变，将病人同意把数据贡献到临产科研变为常态，只有当病人不想贡献的时候才需要填表格以保留这样一个权利。对晚期癌症病人的数据有效、合理的收集，可以为下一个病人或者是十年以后的病人提供一个有效的治疗思路。其次，可以考虑通过财政加大力度推广数据共享。国家可以将病人的数据有没有进入共享数据库作为一个是否可以报销的条件之一。 大力推广数据共享。

第二个问题与我们国家的医疗体制和科研系统的评价有关，临床医生很辛苦地收集了很多的数据，其中很大一部分的目的是为了能够发第一手的文章，当我们进行数据共享的时候，临床医生丧失了这种发表第一手文章的可能性，对他们造成了一个很大的隐忧，这样医生可能会保守一些。对科研人员的评价体系的改革可以实现数据更好地分配，如果能够为医生提供更好的保障，他们就能焕发出积极性，投入到数据共享平台。 

转化医学网：在临床研究中，临床试验的不规范给基础研究带来很多不便，那么大数据时代对于数据的收集是否存在规范性问题呢？

梁教授：在美国，主要是通过一些领先的科研机构领导各个研究所进行协调合作来推进规范的数据收集，通过这种合作， 各个机构可以把相关的数据都放到一个共同的数据库中，在共享数据库的过程中就实现了很多标准化的过程、数据及时更新的过程以及确定一些科学问题是否验证共识。

领先的大的研究所在各个技术层面上有他们自己的平台，且科研人员素养比较高更容易接受一些新的观念，他们所建立的基因组数据分析联盟 （Genomic Data Analysis Network）网络涵盖了美国最佳的三四十家国家综合癌症治疗中心，这些医院有很多的临床试验数据，这些样本被统一集中到美国固定的高通量平台和分析中心。有的中心专门分析突变，有的则专门分析基因表达，而我的课题组承接了癌症蛋白质组平台数据库的搭建，这样以后病人的蛋白质数据都会在我们这个统一的平台。各个中心参考其他中心的意见协同进行分析，希望能通过这样的专业化分析形成一些共同的标准。

我觉得通过建立数据分析平台并共享数据平台，有助于实现数据的标准化与规范化。

转化医学网：美国提出的“癌症登月”计划鼓起了人们攻克癌症的信心，据了解MD安德森癌症中心也曾提出过“癌症登月”计划，您认为最终达到什么样的成果才能说“癌症登月”计划完成了呢？

梁教授：MD安德森癌症中心在2012年9月提出了自己的登月计划，集中选取了一些癌症，如说乳腺癌、肺癌、卵巢癌和白血病等。随着时间的推移，在2016年1月，美国奥巴马总统在国情咨文的时候又提出了一个国家的登月计划。我们希望对于我们选择的12种癌症，能够大规模降低病人的死亡率并且大规模的提升病人的生存时间，这是最终的评价目的。最终实现对癌症成功的治愈可能是一个更长期的过程，目前我们希望相当一部分癌症病人存活时间能有一个明显的增加。

我们学校自己的登月计划属于美国登月计划的一部分，而后者更多的是一种国家的行为，我们作为全美最大的癌症医院也是常年排名第一的癌症中心，将积极地参与其中。我们学校在各种癌症的治疗方案上有许多成熟的做法，这些都会积极的贡献在登月计划中。

转化医学网：了解到您曾经提出过要从癌症基因组中寻找性别的差异，那么癌症的发展过程是否存在男女差异？癌症的靶向治疗是否需要区别男女，目前是否有相关研究？

梁教授：这个是我们组在今年5月份在癌症领域的顶级刊物《Cancer Cell》发表的一篇文章，很多年来大家都知道男女很多癌症在发病率上来讲是不一样的，很多癌症男的发病率比较高，死亡率也比较高，很多药物的治疗效果也是男女存在差异，这从大量的患者行为学上是能够观察到的，而相关的分子机制研究比较少，其中很重要的一点原因在于我们没有对大量的患者样本进行分子描述。

TCGA就为我们提供了这样的一个机会，我们组通过对TCGA十三种癌症各个层面分子的比较和统计，找出有多少基因存在突变、基因表达或者蛋白质表达的性别差异，通过研究我们发现这些癌症就会分成两类，一类癌症比如脑癌或者是血癌，它们的分子性别差异非常小，而另一类像肺癌、肾癌、胃癌，不同性别之间的分子层面差异比较大，第一类叫做性别弱作用组，第二类叫做性别强作用组，性别弱作用组相对男女发病率比较平均，死亡率也比较平均，而强作用组会发现不同性别患者的死亡率差异会更大一些，这样病人分子层面上和病人群体的数据是符合的。更有重要的是，我们会发现，大概有50%的癌症的临床相关基因都会存在这种性别差别。性别决定了很多层面，其中包括男女在基因层面、荷尔蒙水平的差异，再加上男女社会分工不同，喝酒抽烟程度以及日常压力程度不同的叠加，会导致癌症的性别差异。因此对于一个靶点药物，如果我们知道它在性别上分子层面有很大差异，我们就应该更积极地考虑特异性的性别治疗。

转化医学网：您是国际癌症基因组多种癌症科学组共同领导者之一，那么多种癌症的综合研究是否会给癌症治疗带来新的思路呢？

梁教授：传统意义上我们往往根据病人病变的器官或部位来进行疾病分类，通过显微镜观察得出细胞的来源、细胞的分化程度来确定病人的病理分型。而TCGA、ICGC这种大规模的国际化项目的发展提供了大量的分子数据，这些分子数据自然而然地为不同癌症之间数据的比较提供了一个共同的语言或者说是一个共同的平台。这些数据其中一个很重要的应用就是把疾病进行一个重新的划分。目前，世卫组织把分子的标示加入了脑瘤的重新划分。根据分子层面上的描述进行癌症的的重新分类有助于分子信息真正用来诊断，这可以导致后续的治疗方案的不同。

转化医学网：最后您跟我们介绍一下您近期的研究及成果吧。

梁教授：我们组大概的工作主要分成四个部分，第一， 我们组一直在大力地开发生物信息软件。尤其是像TCGA、ICGC这样大的数据库，很多国内的学者想用但是想要得到理想的数据分析可能很困难，因为他们并不是生物信息工作者，即使很简单的问题可能花了很长的时间，所以我们一直在致力于开发这样一个软件。最近我们获得了美国国家癌症研究所的一个大基金，所以我们目前新的想法就是希望能够建立世界上最大的癌症蛋白质组的数据平台，把真正的医疗尤其是临床试验上得到的样本，包括蛋白质标识， 用一种非常可视化的方法嵌入到这个平台中。这样使得医生能够对他们感兴趣的癌种蛋白质有个非常直观的表述，这个是我们癌症方面未来要做的一件工作。

第二个部分工作，我们通过TCGA、ICGC进行泛癌种对比分析，我们组之前已经做了一部分工作，现在做的另一部分工作主要是对一些重要的细胞通路进行比较，了解为什么同样的靶向药物在不同的癌症中效果存在差异，比如说EGFR在肺癌中的效果特别好，在脑癌中就没有很好的作用。我们希望能够对靶点周围相关的分子进行分析，找出为什么同样的靶点同样的药物在不同癌症中具有非常不一样的效果，把癌症微环境决定因素这种差异性找出来。

第三部分工作是，目前TCGA是以西方病人为主，比如说白人，因为这个是美国主导的，而ICGC有更多的国家加入但是相对来说亚洲人群的数据特异化分析也不多，所以我们希望能够对亚裔与其他种族进行一个跨种族的比较，找出亚洲人特异性的药物靶点和药物的特异性，这个可能会对国人的健康有一个更大的直接作用。

第四， 我们在推广临床医生他们可以用的临床决策支持系统（CDSS），实现跟临床更紧密的结合，我们希望把一个医院所有数据集有效的结合，通过可视化的方法让临床医生更有效的作出他们的判断，这种系统和软件的开发也是我们的一个重点。

我觉得医疗工作者需要有一些观念的转化，对数据的认识不能只以单一当前病人为中心，而是要真正把医疗转化成一个学习的系统，其次以服务收费为主的医疗模式，也就是pay for service应该根据病人的病情转化为真正的pay for value这种核心观念上的转化，非常有利于避免一些过度治疗、过度收费和副作用的出现。世界各个国家，随着人口的老龄化，医疗在社会中所占的比例越爱越高，这些观念的逐渐转化非常有必要。

转化医学网：非常感谢您的耐心讲解

梁晗教授简介：

美国德州大学 MD 安德森癌症中心副教授，2001年毕业于北京大学化学系获学士学位，2006年毕业于美国普林斯顿大学获理学博士，研究方向为生物信息和计算生物学。他于2009年加入德州大学 MD安德森癌症中心生物信息和计算生物系任助理教授，2014年晋升终身副教授，2015年起任副系住。同时他也是德州大学生物医学研究生院和贝尔医学院的兼聘教授。独立建组以来，梁晗课题组致力于发展各类分析癌症基因组数据的生物信息工具和分子标识为基础的精准癌症医学。他的课题组共发表超过50篇文章，超过一半发表于《自然》和《细胞》及其子刊，包括《自然?生物技术》，《自然?方法》，《自然?通讯》，《癌症细胞》通讯作者文章。他以首席科学家身份获多项美国国家癌症研究所和德州政府科学资助，总金额超过700万美金。同时他是国际癌症基因组 (International Cancer Genome Consortium) 多种癌症科学组共同领导者之一和美国癌症基因组 (The Cancer Genome Atlas) 多种癌症临床和预测科学组主席。近年来，他的研究工作受到包括《华尔街时报》和《新闻周刊》在内美国主流媒体广泛报道。