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腾讯登录专访慧算生物副总监裘锋博士：基因测序助力肿瘤精准治疗，未来之路任重道远
| 导读 | 自美国总统奥巴马在国情咨文演讲中提出“精准医学计划”以来，精准医学迅速成为全球医学界热议和关注的焦点，随着精准医疗行业的兴起，NGS技术，液体活检技术也相继成为医疗圈的热议话题。为此，我们今天有幸采访了慧算生物副总监裘锋博士，裘博士分享了有关基因测序、液体活检等方面观点，并介绍了慧算生物的发展情况及未来展望。 |
自美国总统奥巴马在国情咨文演讲中提出“精准医学计划”以来，精准医学迅速成为全球医学界热议和关注的焦点，随着精准医疗行业的兴起，NGS技术，液体活检技术也相继成为医疗圈的热议话题。为此，我们今天有幸采访了慧算生物副总监裘锋博士，裘博士分享了有关基因测序、液体活检等方面观点，并介绍了慧算生物的发展情况及未来展望。
转化医学网：非常感谢您能百忙之中能够接受转化医学网的一个采访，我们了解到您之前曾主持过上海科学院产业研究院转化医学平台的筹建工作，能否结合您工作体会及经验为我们谈谈转化医学的发展情况？
裘锋博士：我是2012年回国的，当时上海科学院产业研究院生物医学板块由3个单位组成，分别是生物信息中心，南方基因中心和动物中心。转化医学平台的核心技术是二代测序（NGS）技术，尽管当时NGS技术在医学领域里主要还停留在基础研究方面，但我们这个平台已经开展了很多医学应用方面的研究，包括我们目前开展的肿瘤液体活检项目，也与这个平台打下的基础不无关系，除了在这个平台上完成一些转化医学相关的项目，比如无创胎儿检测，还帮助旺旺集团完成了食源性的致病菌快速鉴定等产业研究院重点项目。转化医学网：了解到您一直专注于基因测序技术，目前国内基因测序市场的现状如何？与国外相比，我国基因
裘锋博士：这些年，基因测序技术发展非常快，基因测序最早是一代测序，比如说当时的人类基因组计划采用的就是一代测序，随着技术进步及检测需求的不断提高，一代测序慢慢暴露出一些问题，比如测序成本非常高，当时完成人类基因组计划就花费掉了30亿美金。针对这些问题，技术人员很快推出了二代测序（NGS）技术，从罗氏第一台二代测序仪454开始，随后illumina也推出相应的测序仪，基因测序技术同样推动了生物行业的发展，好多公司在基因测序这一行都如雨后春笋般的成立起来。为了降低二代测序成本，科研人员在DNA的提取处理，建库技术，测序通量等方面又做出了改进，现在采用二代测序技术检测一个人的基因成本已经降低到1000美金以下，所以从这些方面来说基因测序的发展是非常迅速的。
从应用角度来说，相比国外在转化医学方面的应用，我国的基因测序还是比较前卫的。比方说，国内的产前诊断（NIPT）技术就要比国外普及的多，国外NGS技术被FDA批准的也比较少，目前也就两三方面的诊断应用。由于国内强大的资本推动，目前已有两三百家基因测序公司，大部分是以二代测序为主，首先从商业角度来说，这个技术比较吸引眼球，同时二代测序相比一代测序更先进，这主要表现在通量高，样本处理简单，应用面广等方面。
当然相比国外，我国二代测序技术还有一些瓶颈，主要是国内技术积累方面与国外还是有较大的差距，比方说在平台、试剂以及很多配套设备都是用国外的，导致很难做到接地气的价格。像基因测序仪，尽管国内也有3、4家单位在研发，但目前主要还处于模仿阶段，技术创新方面也还有一些差距，导致很难与国外的产品匹敌，当然我相信在不久的将来，国内的技术水平也会逐渐赶上国外。
转化医学网：基因检测距离人们的生活越来越近，很多人会出于各种原因选择做基因检测，国内很多机构出了基因检测服务，有针对健康人群，也有针对疾病患者，那这么多服务我们究竟应该怎么选择了？
裘锋博士：我认为在基因检测的应用方面还是需要做一个知识普及工作，我们做产品服务的需要给服务的对象讲清楚，让他们知道你的产品是针对什么疾病的，能够解决什么问题。比如说NGS技术，由于它的测序效率比较高，在针对多基因的检测时该技术是非常适合的，但是有的人群本身不需要做全基因检测，或者仅仅只需要对一两个用药靶点进行检测，那么这种情况下就没有必要选择NGS检测。还有一些检测需要我们考虑它的科学意义，即这种检测是不是有一定的道理，像天赋基因的检测，这种检测我是不赞同的，我们知道天赋实际上主要是跟后天的努力分不开的，当然也依赖于一定的遗传基础，但这种遗传基础并不是最主要的。所以医疗检测中，针对单基因检测一般可以用相对简单的PCR技术来解决问题，针对多基因或复杂疾病基因的检测，比如肿瘤风险检测，可以选择NGS技术。
转化医学网：我们了解到目前您的研究工作主要是负责液体活检技术的开发，您能否谈一谈液体活检技术在肿瘤治疗中的定位？目前还存在哪些难点与问题？
裘锋博士：在液体活检技术领域我们已积累了两三年的经验，从转化医学平台成立时的NIPT项目研究开始，我们就意识到那只是NGS应用的一个开端，在这个技术领域，会有很多其它的应用。比如当前的液体活检技术，该技术不需要穿刺或者开刀就能从患者血液中找到与疾病相关的信息，可以说整个检测过程是无创的。液体活检技术的对象包括外周血和唾液、尿液、胸脑积液等一些人体体液，检测材料容易取得，费用低，并能动态实时监测，使该技术的应用面比较广泛，由于我们现有的技术还比较简单，导致该技术的应用价值还没有完全挖掘出来，比方说1管10ml的血液，目前我们只挖掘出20%的生物信息量，剩余80%的信息仍需要我们今后进一步的研究。
关于肿瘤，该疾病其实是非常复杂的，鉴于肿瘤异质性的问题，就是说肿瘤的细胞组成不是单一的，它有许多“兄弟姐妹”，只是在某个阶段，这些兄弟姐妹的大小暂处在一个相对平衡状态下。目前临床上很多靶向药只能对付其中一种或几种肿瘤细胞，我们发现很多肿瘤患者治疗过程中服用靶向药物一段时间后会复发，其主要原因是，虽然最严重、最主要的那些肿瘤细胞被消灭掉了，但其他肿瘤细胞并没有被消灭。采用液体活检就有一个很大的优点，该技术可以动态的对药物治疗作用进行监控，首先可以评价药物对肿瘤疗效，其次可以动态观察是否有新的肿瘤细胞的出现或复发。这个技术的基础，就是基于不同时间点获得的外周血样本，对其中的肿瘤细胞代谢DNA片段进行高灵敏检测和知识库注释。
目前液体活检技术的瓶颈我觉得主要在于检测过程中灵敏度还不够高，对于亚健康状态及早期肿瘤患者，该技术预测判断能力还不够精准，比如说卵巢癌，胰腺癌等疾病，很多时候，这些疾病影像学检查出来基本都已经处于晚期了，其原因主要是因为早期没办法去捕获到那些突变的信息。针对以上不足，我们认为可以从因灵敏度增高而引起的噪音增大这方面为突破口，将灵敏度和信噪比控制在一个合理的范围，以便为疾病的早期诊断提供最大化的帮助。
转化医学网：您刚刚谈到小片段DNA，我们知道小片段DNA主要是ctDNA检测的研究对象，而液体活检技术还包括其他方面的研究，如CTC、外泌体等，能否为我们简单介绍一下这三种大概的应用以及三者之间的优劣势呢？
裘锋博士：我们首先要弄清楚这三块分别是什么， CTC是指的是循环肿瘤细胞，尤其是一些高转移性肿瘤，肿瘤细胞进入到外周血中，CTC检测技术可以把肿瘤细胞捕获，该技术及检测设备目前都已能市场化了，但该技术存在一个技术瓶颈，即判断肿瘤细胞表面的生物标志物（Bio-Marker）太少，而且很多肿瘤比较“狡猾”，其表面的Bio-Marker特征不是非常明显，能够躲避免疫系统的标识或攻击，采用CTC技术来检测判断也相对变得比较困难，因此这给目前CTC技术的应用也带来一些障碍。针对Bio-Marker比较少的问题，国外也采用了一些技术，比如说通过肿瘤细胞的大小，形状等来进行辅助判断。当然CTC技术也有一定的优势，该技术捕获的细胞均为活细胞，而活细胞与肿瘤对应的关系比较明确，这在疾病的用药方面会有一些较精准性的指导。
ctDNA检测技术因为检测对象是DNA碎片，目前的技术还无法溯源到原发肿瘤细胞，对病灶定位还有难度，但该技术检测灵敏度和准确性比CTC技术高，虽然诊疗价值不如CTC优越，但该技术不像CTC那样有表面Bio-Marker的限制问题，所以ctDNA检测技术相对来说更成熟一些。
对于外泌体而言，它是正常或者肿瘤细胞释放一种胞外信号，里面有许多的非编码和小RNA，少量的DNA，其携带的信息也是比较多的，相对于CTC，外泌体更易富集，但外泌体中相关信息提取比较复杂，相关的临床应用的研究的积累还比较匮乏，其应用目前仍不广泛。
转化医学网：液体活检技术研究层面包含很多，应用也比较广泛，那么在技术方面，液体活检可否代替目前已经成熟的组织活检呢？在成本价格方面，液体活检能否像NIPT一样实现“接地气”的价格呢？
裘锋博士：替代是不可能的。液体活检主要针对的是一些代谢产物，或片段化的DNA，但人体组织具有很多复杂性，治疗过程中还是需要依靠组织、器官来进行临床诊疗判定，液体活检技术可以作为一个辅助的手段。在疾病手术治疗、病灶定位方面，还是需要依靠组织活检、影像学等手段来解决，比如在诊断过程中，液体活检可以检测是否有癌症发生，但至于是肝癌、肺癌还是胰腺癌，该技术目前还是没办法来判断的，而组织活检和影像学手段则可以解决以上问题。但液态活检也有一些是组织活检没办法替代的优点，比如上面提到的动态监测，同时该技术也可以用于那些没法手术人群。所以液体活检与组织活检各有优点，彼此都是有益的补充。
现在液态活检价格比较高的原因主要在于NGS技术的测序成本，由于国内测序仪的制造水平或者说研发水平还不够， NGS检测过程中基本都是采用的进口试剂，进口设备，这块一旦突破的话，以后测序的价格将变成大众都能接受的，其实现在NIPT成本的降低主要是在前处理这块，包括DNA的提取纯化，建库，今后液态活检技术也会走这条路，这个过程应该很快就会来临，到明年可能就会有一个大的幅度的降价。
转化医学网：目前国内从事肿瘤液体活检的公司已经上百家了，慧算生物是这个领域的新秀，能介绍一下您们这方面定位？
裘锋博士：我们现在可能会比较专注一些癌症的检测，比如非小细胞肺癌液体活检诊断中的数据平台，分析平台的建立，现在聚焦的是ctDNA检测，今后我们希望能够在这个技术平台上扩展到其他疾病的检测，比如老年神经退行性疾病，我们知道目前中国已经进入老年化了，老年病早期的预防与治疗也迫在眉睫，还有像糖尿病等等，我们希望这些疾病早期的发生以及后期的变化都能通过液态活检来监测。液态活检目前专注于肿瘤，但随着该技术的成熟，希望能应用于其他的疾病领域，从而为今后的精准医疗做出一些有价值的的工作。
转化医学网：您刚刚谈到了您们现在主要做的是非小细胞肺癌方面的研究，在这项技术方面您们有哪些优势呢？
裘锋博士：目前我们采用ctDNA检测技术应用于非小细胞肺癌的研究还处于初部阶段，当然我们也是通过了几年的积累才推出这个产品的。首先我们在质量控制方面做出了比较详细全面的工作，第二个是我们对cfDNA的提取方法以及建库，将肿瘤信号完整的捕获出来，我们有自己完备的技术体系，最后一个是分析方面，这方面是我们的强项，在数据分析信噪比的提高上面和知识库比对等方面我们也做了很多优化。对于未来，我们希望能提升ctDNA检测技术的灵敏度，采用单分子标记技术等，提高信噪比和检测灵敏度。慧算生物与其他基因检测公司还不一样，因为我们立足于未来大数据的分析，做非小细胞肺癌检测只是一种数据的切入点，我们会通过积累大量检测数据，包括临床数据，并结合人工智能辅助，以便对未来疾病的用药或者预后的判断等方面提供一些帮助。另外一个方面，我们也在做知识普及的工作，让老百姓能充分理解这种高技术前沿的应用，希望未来基因检测公司、医生、病人三方能够有效的关联起来，能够就一些检测结果、基因突变位点、用药等知识进行很好交流与互动，最终达到疾病与诊疗知识的普及，患者能够受益更多。
转化医学网：在前一段时间开展的胰腺癌大会上，各行专家分别就精准医疗展开的热烈的讨论，您在大会上也做了一个有关ctDNA的报告，报告中也提到了韩建老师，那么对于韩健老师提出的精准医疗泡沫方面的观点，你是态度是怎样的了？
裘锋博士：在研究方面，我和韩健老师做的东西是不一样的，他主要关注于免疫细胞，通过研究人体免疫系统寻找肿瘤与之对应关系，这与我们研究的ctDNA刚好互为补充。在精准医疗泡沫问题上，我是认同韩健老师的观点的。我们做科研的应该扎扎实实做科研，不要将科研与政治挂钩。目前我国经济高速发展，有些领域会太过商业化，这种环境下有可能使一些科学研究方向走偏。韩健老师的担心是可以理解的，目前对基因检测机构一下投入几亿、几十亿的投资项目比比皆是，借精准医疗之名过度夸大基因检测的作用这种现象目前确实存在。我觉得国内精准医疗的投入是有必要的，这样可以带动我们国家相关学科的发展，包括国内生物技术产业的发展。既然在精准医疗投入了，那我们就要扎扎实实的去做，要在技术积累方面，创新方面有一些突破，不是跟风，所以这方面我是支持韩健老师的。
转化医学网：非常感谢您的耐心讲解！
裘锋博士简介
上海生物信息技术研究中心研究员。1999年获得德国海德堡大学生物医学博士，1999～2003年欧洲分子生物学实验室（EMBL）博士后。曾任职于美国Robert-wood Johnson医学院高级生物医学研究中心、加拿大多伦多大学分子医学与人类遗传系。在美国和加拿大工作期间，参与了包括基因芯片、高通量测序技术对多种疾病全基因组和靶向基因组研究。回国期间，主持了上海科学院产业研究院转化医学平台的筹建工作，并参与了上海科学院产业研究院《基于重要疾病生物标志物的鉴定开发与应用》等项目的研究。论文20余篇，分别发表在Nature Genetics，Nature communication，PNAS, J Neuroscience ，Development等顶级科学杂志。目前担任慧算生物技术副总监，负责液体活检技术产品的研发。
（转化医学网360zhyx.com）
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