Nature：揭示lncRNA在调节细胞过程中发挥重要功能

lncRNA似乎是以类似于编码蛋白的mRNA那样由我们的DNA通过转录而产生的，但是不能够翻译为蛋白。尽管lncRNA分子并不产生相应的较长的蛋白，但是研究人员想知道这些lncRNA分子中的一些是否可能含有能够编码非常短的蛋白或者说多肽的序列片段。

论文通信作者、美国贝斯以色列女执事医疗中心（BIDMC）癌症研究所主任Pier Paolo Pandolfi博士说，“这些小分子的隐藏的多肽确实是有功能的，还是代表着细胞内的‘翻译噪声’仍然是相对不清楚的。我们的团队着手试着理解lncRNA分子在多大程度上可能确实编码功能性的多肽，以及这些多肽可能发挥多大的重要作用。”

研究人员通过计算分析预测可能由已知的lncRNA分子编码的潜在多肽，然后他们利用质谱确定这些候选的多肽是否确实是由lncRNA分子表达的。Pandolfi解释道，“利用这种方法，我们实际上鉴定出很多表达的隐藏多肽，并且接下来特别地描述了一种lncRNA。”这种特定的lncRNA被称作LINC00961，编码一种长90个氨基酸的多肽。

多种分子和生化实验揭示出LINC00961编码的多肽在调节mTORC1蛋白复合物的活性中发挥着重要作用，其中mTORC1蛋白复合物是细胞内的一种关键性的营养获得性传感器。这种复合物也调节包括翻译、代谢、细胞生长和增殖在内的多种细胞过程，因而它的功能发生变化能够导致癌症等疾病。鉴于LINC00961编码的多肽似乎特异性地阻断mTORC1感知氨基酸刺激的能力，研究人员将这种lncRNA编码的多肽命名为SPAR（Small regulatory Polypeptide of Amino acid Response, 小调节性的氨基酸反应多肽）。

Pandolfi和他的团队发现这种编码SPAR的lncRNA在包括肌肉在内的多种组织中高度表达。在小鼠体内开展的实验表明通过它对mTORC1的影响，SPAR多肽有助调节肌肉在损伤后进行再生和修复的能力。特别地，在肌肉损伤后，阻断小鼠体内的LINC00961表达会导致SPAR水平下降和mTORC1活性最大化，从而促进组织再生。

论文第一作者、BIDMC癌症中心研究员Akinobu Matsumoto博士说，“我们采用的这种实验性方法允许我们消除SPAR多肽的产生，同时维持这种宿主lncRNA的表达。我们能够将这种功能归结于这种lncRNA的编码功能而不是它可能也拥有的非编码功能。”

这些研究结果提示着lncRNA可能具有多种作用和功能。尽管lncRNA可能并不编码大分子蛋白，但是它们可能产生能够微调关键性的细胞组分活性的小分子多肽。

鉴于mTORC1复合物经常在癌症等疾病中被解除控制，研究人员如今正在试图确定SPAR是否能够影响mTORC1的其他细胞功能。

mTORC1 and muscle regeneration are regulated by the LINC00961-encoded SPAR polypeptide 

Akinobu Matsumoto,Alessandra Pasut,Masaki Matsumoto,Riu Yamashita, Jacqueline Fung, Emanuele Monteleone,Alan Saghatelian,Keiichi I. Nakayama, John G. Clohessy& Pier Paolo Pandolfi

doi:10.1038/nature21034（转化医学网360zhyx.com）