NEJM重磅：CAR-T首次消灭实体瘤，意义非凡！

一大早打开电脑，奇点糕就迎面被一个大新闻“撞了一下腰”——CAR-T疗法首次在实体瘤治疗中获得了突破！奇点糕一下就心潮澎湃了有没有！这个被CAR-T“盯上”的实体瘤还恰好是非常“难缠的”胶质母细胞瘤。

这么厉害的研究在今天发表在了临床领域顶级期刊《新英格兰医学杂志》上[1]。这项研究是由希望之城（City of Hope）研究中心做的，希望之城位于美国加州，是一所顶尖的非盈利研究治疗中心，也是美国国家癌症研究中心认证的47所综合癌症研究中心之一。

希望之城研究中心

接受治疗的是一名50岁的男性患者，他患的是复发性多灶胶质母细胞瘤，在接受了肿瘤切除、化疗还有放疗之后，肿瘤依然没有离他而去，于是“走投无路”的他加入了希望之城的I期临床研究中（临床注册号：NCT02208362）。研究人员通过磁共振成像（MRI）确定了患者脑内共有5个肿瘤灶，最大的一个位于右颞枕区域（tumor 1，简称t1，后同），剩下的两个位于右额叶（t2、t3），两个位于左颞叶（t4、t5）。其中t2、t3在之前接受过不完全切除，在这次的治疗开始后，它们的附近又出现了两个肿瘤（t6、t7）。

接受治疗的患者Richard Grady

研究人员靶定的抗原是IL13Rα2，这是脑瘤中的一种常见受体，但同时这个靶点是首次在CAR-T研究中出现。他们采用的是脑室内注射的方法，注射点位于t1附近，第一次的治疗持续了6周时间，但是情况并不乐观，t1虽然没有变大，但是仍然顽固地占据着位置，而t4-t7四个肿瘤灶都有了小幅的增长。更糟糕的是，患者出现了腿麻的症状，经MRI检查，研究人员发现了脊柱转移，出现了一个18mm的大肿瘤和几个不到4mm的小肿瘤！这让研究人员有些担心，他们做了分析，认为CAR-T治疗是起到了阻止肿瘤生长的作用的，但是只局限在了局部（t1注射点），对较远位置的肿瘤没有起到有效的控制。

Richard接受脑室内注射

在此基础上，第二次治疗开始了，研究人员在右侧脑室进行了10次注射。注射进行了3次（实验的第133天）后，研究人员被一个喜讯“唤醒”——患者脑内和脊柱内的所有肿瘤都变小了！紧接着，在第5次注射（第190天）后，部分肿瘤消失了，剩下一部分减小了77%。在剩下的5次注射结束后，研究人员发现，患者体内的肿瘤全都消失了！

CAR-T消灭肿瘤细胞的过程

经过MRI和PET（正电子发射断层扫描，灵敏度和特异性更高，可在病变区的形态结构尚未呈现异常时就发现，还可鉴别肿瘤良恶性，并且可以全身成像）检查，都没有发现有肿瘤的迹象。而且患者在治疗中几乎没有出现什么严重的副作用，这一点也很重要，要知道，就是因为CAR-T疗法严重的神经毒性，导致JUNO公司CAR-T的II期临床试验中2名患者死亡，试验也曾短暂地被FDA叫停。

患者脊柱位置转移瘤在不同治疗时间的成像示意图

研究的通讯作者，希望之城的神经外科主任，Behnam Badie博士告诉STAT news，这个结果真的是“充满了戏剧性”，他的父亲10年前因为胶质母细胞瘤去世了，他没有想到，用CAR-T治疗胶质母细胞而且取得阶段性成功的这一天会来的这么快[2]。不过不太幸运的是，当试验往前推进，到了7.5个月（228天）的时候，研究人员在4个新的位置发现了复发。

Behnam Badie博士

唯一令人感到安慰的是，新肿瘤的出现与前7个肿瘤灶不但不相邻，甚至可以说是相隔甚远，这说明CAR-T疗法所产生的抗体还是起到了作用的，回想起前面第一次治疗效果的不理想，这个结果或许是“有迹可循”的。对于准确的复发原因，研究人员还在调查之中，不过初步的结果已经显示，IL13Rα2的表达量减少了。

Christine Brown博士

虽然，这是一个不完美的研究，但是就像研究的第一作者，Christine Brown博士说的那样“我们的研究最令人兴奋是，它证明了一个更好的治疗方法是可能实现的。我们这个病人，他的肿瘤是‘具有侵略性的’、易转移的多灶型胶质母细胞瘤，而我们看到了所有病灶的消失，包括脊柱内的，迄今为止，这是第一次。”

对于这个“既是成功也是失败”的结果，当然不会缺少怀疑的声音，来自俄勒冈健康与科学大学（the Oregon Health and Sciences University）的血液肿瘤学家Vinay Prasad博士认为这可能只是“昙花一现”，他通过邮件提出了一连串的质疑：“仅仅一个患者成功了，那其他的患者呢？CAR-T疗法会比其他疗法更好吗？接受CAR-T治疗的患者是会活得更久还是活得更好呢？这些都是未知数，研究人员不应该太乐观了。”

对此，纪念斯隆-凯特林癌症中心的专门从事CAR-T治疗的Jae Park博士认为，“目前我们还不能说它解决了实体瘤的问题，但它确实首次向我们证明了CAR-T治疗胶质母细胞瘤的效果，也让我们知道了CAR-T也许是能突破实体瘤这个‘底线’的。”奇点糕也认为，这是一次很有意义的尝试，虽然它还处于一个初级阶段，虽然可能是条弯路，但这也是一条“充满了希望”的弯路。

参考资料：

[1] Christine E. Brown, Ph.D., Darya Alizadeh, Ph.D., et all. Regression of Glioblastoma after Chimeric Antigen Receptor T-Cell Therapy. N Engl J Med 2016; 375:2561-2569

[2] https://www.statnews.com/2016/12/28/car-t-brain-cancer/

（转化医学网360zhyx.com）