2017热词预测之PD-1/PD-L1免疫疗法

PD-1/PD-L1免疫疗法是当前备受瞩目的新一类肿瘤免疫疗法，旨在利用人体自身的免疫系统抵御癌症，通过阻断PD-1/PD-L1信号通路使癌细胞死亡，具有治疗多种类型肿瘤的潜力，有望实质性改善患者总生存期（OS）。全球商业情报机构GBI发布的数据显示，预计到2022年，全球免疫治疗市场规模将从2015年的615亿美元扩大至742亿美元，或将占据肿瘤治疗的半壁江山。就国内而言，专家估计三年内将达到几百亿的市场规模。

如此肥沃的市场必然会引得国内外企业激烈相争，2015年卫计委重大新药创制专项已明确将PD-1、PD-L1等列为重要靶点，国内越来越的企业涉及这一领域。当前，PD-1/PD-L1免疫治疗领域竞争异常激烈，市场峰值高达350亿美元，该领域的佼佼者包括百时美施贵宝、默沙东、罗氏、阿斯利康。目前，各大巨头正在火速推进各自的临床项目，调查单药疗法和组合疗法用于多种癌症的治疗，以彻底发掘该类药物的最大临床潜力。看到这里，PD-1/PD-L1的火热程度已经“可见一斑”，那么，今年一年中PD-1/PD-L1领域有哪些值得关注的事情呢？

1月4日，新年伊始，默克-辉瑞联盟再度发力，进一步往前推进PD-L1免疫疗法avelumab的临床项目。辉瑞与默克已于去年11月签署28.5亿美元协议，宣布加入PD-1/PD-L1免疫疗法阵营。面对百时美默沙东等强敌，辉瑞与默克采取了双管齐下的战略：一方面，avelumab首发针对竞争对手尚未涉及的癌症领域，如Merkel细胞癌和胃癌；另一方面，针对对手已经涉足的领域，avelumab将做一个“聪明的追随着”，以分化试验涉及、使用生物标记物及组合疗法等方式与之争一席之地。该联盟于1月4日宣布与Syndax制药公司达成战略合作，将avelumab联合后者在研的表观遗传学药物entinostat（恩替诺特），用于先前已接受多次治疗的复发性卵巢癌患者。根据协议，Syndax将负责开展avelumab/entinostat联合治疗卵巢癌的一项I/II期临床试验。默克/辉瑞PD-L1免疫疗法avelumab牵手entinostat迈向卵巢癌临床开发新台阶。

1月7日，新三板挂牌上市的泰州君实母公司上海君实生物医药科技股份有限公司发布公告确认泰州君实生物医药科技有限公司申报的“重组人源化抗PD1单克隆抗体注射液”（受理号：CXSL1400138）药物已获批进入临床这一消息。君实生物为国内首家PD1单抗获批进入临床的企业。公告称，该品种为治疗用生物制品，用于包括黑色素瘤、非小细胞肺癌等多种肿瘤的治疗，该药预计2020年上市销售。

1月8日，据百济神州官网消息，公司BGB-A317提交的新药研究申请（IND）已经顺利通过美国食品药品监督管理局（FDA）的审评。该药物是一种针对免疫抑制性受体PD-1的全人源单克隆抗体。这意味着针对BGB-A317的Ia/Ib期临床试验可以在美国开展。百济神州高级副总裁、药政事务部首席总监闫小军女士说：“这是继百济神州小分子BTK抑制剂BGB-3111取得美国IND许可之后的又一次成功，是我们首个在美国获准进入临床试验阶段的生物候选药物。”据悉，百济神州计划开展对BGB-A317作为单药疗法和联合疗法的临床开发，用于治疗多种实体瘤和血液肿瘤。通过美国FDA新药研究申请的审评后，公司可以开启在美国的多中心研究，探索BGB-A317在复发或难治性实体肿瘤患者中的疗效。该试验目前已经在澳大利亚开展，截至2015年11月30日，已有51名患者在该项研究中接受用药。

2月18，阿斯利康PD-L1免疫疗法durvalumab喜获FDA突破性药物资格。阿斯利康免疫管线在美国监管方面传来了好消息，FDA已授予该公司PD-L1免疫疗法durvalumab（MEDI4736）治疗PD-L1阳性转移性尿路上皮膀胱癌（UBC）的突破性药物资格（BTD）。转移性UBC是一种预后很差的膀胱癌类型，5年生存率不足15%，该领域近30年无重大进展，因此存在着远未满足的巨大医疗需求。之前，罗氏PD-L1免疫疗法atezolizumab也获得了治疗转移性UBC的突破性药物资格。此次突破性药物资格（BTD），也代表着阿斯利康肿瘤管线在美国监管方面收获的第3个BTD，此次BTD是基于durvalumab一项I期临床试验（Study 1108）的早期临床数据。该研究在先前接受一个标准含铂化疗方案治疗期间或治疗后病情进展的晚期转移性尿路上皮膀胱癌（UBC）患者中开展，相关数据已提交至未来即将召开的医学会议。截至此时，阿斯利康也正在III期DANUBE研究中调查durvalumab作为一种单药疗法以及联合tremelimumab，用于膀胱癌的一线治疗。

3月16日，FDA授予罗氏PD-L1免疫疗法atezolizumab治疗晚期膀胱癌的优先审查资格。瑞士制药巨头罗氏（Roche）在研PD-L1免疫疗法atezolizumab（MPDL3280A）在美国监管方面传来喜讯，FDA已授予atezolizumab优先审查资格，用于接受含铂化疗治疗期间或治疗后病情进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌（mUC）患者的治疗，以及用于手术前（新辅助治疗，neoadjuvant）或手术后（辅助治疗，adjuvant）接受含铂化疗治疗12个月内病情恶化的局部晚期或转移性尿路上皮癌（mUC）患者的治疗。FDA授予atezolizumab优先审查资格，是基于II期研究IMvigor 210的积极数据。数据显示，atezolizumab成功使二线或多线治疗后病情进展的局部晚期或转移性尿路上皮膀胱癌（UBC）患者肿瘤体积缩小，达到了研究的主要终点。而且，大多数缓解在随访近一年后能够对治疗继续缓解。更为重要的是，患者肿瘤PD-L1表达水平越高，所实现的缓解程度也越大，表明PD-L1状态与治疗缓解存在相关性。相比Opdivo和Keytruda，罗氏atezolizumab的销售潜力要小很多，所以作为肿瘤治疗领域的霸主，atezolizumab的成功对罗氏至关重要，此次膀胱癌II期临床的成功，有望在一定程度上提升atezolizumab的商业前景。FDA对优先审评的授予是有条件的，不是药物针对的疾病的上市药物种类非常有限，就是该药的疗效非常显着。一旦授予优先审评权，FDA就会加快审评速度，将审评时间缩短到6个月——也就是说，在9月12日之前对是否批准atezolizumab上市给出最终答复。

3月23日，罗氏联合强生展开PD-L1抑制剂atezolizumab联合疗法研究。强生宣布旗下的詹森制药单元和罗氏旗下的Genentech达成合作，将共同研发强生的多发性骨髓瘤药物Darzalex和罗氏的PD-L1抑制剂atezolizumab的联合用药。强生将承担该联合用药在Ib期临床试验中的费用，该临床试验主要是验证Darzalex和atezolizumab在实体瘤中的治疗效果。而罗氏主要负责在复发或难治性多发性骨髓瘤患者中分别验证Darzalex/atezolizumab、Darzalex/Revlimid、Darzalex/Pomalyst的联合用药效果。罗氏的PD-1抑制剂atezolizumab近期赚足了眼球，先是在膀胱癌的临床试验中显示出极佳的治疗效果，又在上周刚刚获得了FDA在膀胱癌适应症方面的优先审核资格。一旦atezolizumab上市，将会努力追赶百时美Opdivo和默沙东Keytruda的市场份额。目前罗氏正在为这款抑制剂寻找更多的“搭档”，除了这次与强生的合作之外，此前罗氏已经开始研究atezolizumab与自己的黑色素瘤药物Zelboraf的联合用药，并且与许多公司展开合作，如去年夏天，罗氏与安进达成合作，共同研发atezolizumab/Imlygic的联合用药。同时，这桩合作也将帮助强生挤进竞争激烈的骨髓瘤领域。

4月12日，罗氏PD-L1抑制剂atezolizumab二度斩获FDA授予的优先审评资格。罗氏肿瘤免疫研发管线在美国监管方面传来好消息，其PD-L1抑制剂atezolizumab二度斩获FDA授予的加速审批资格。所不同的是上个月atezolizumab在膀胱癌适应症方面获得加速审批资格，而此次FDA授予atezolizumab优先审批资格，作为表达PD-L1的局部晚期或转移非小细胞肺癌患者含铂化疗后的二线治疗方案。Atezolizumab的快速审批资格申请基于一项名为BIRCH的II期临床试验结果。在临床试验中，atezolizumab达到了主要终点，在接受过化疗且高表达PD-L1的晚期非小细胞肺癌患者中，其客观缓解率增至27%。另一项名为Poplar的中期临床试验也在生存时间上表现出显著性差异。在中、高水平表达PD-L1的复发性非小细胞肺癌患者中，接受atezolizumab治疗的患者与仅接受多西他赛治疗的患者相比，生存期延长了7.7个月。目前罗氏在非小细胞肺癌领域已经成功上市了靶向药Avastin作为一线治疗药物，然而atezolizumab将作为免疫检查点抑制剂，标志着罗氏在肿瘤免疫方面的领军地位。

5月19日，罗氏PD-L1免疫疗法Tecentriq（atezolizumab）获FDA加速批准，成功跻身PD-1/PD-L1商业圈。FDA提前4个月加速批准Tecentriq用于治疗最常见类型的膀胱癌——尿路上皮癌（urothelial carcinoma，UC），该药是FDA批准的首个PD-L1免疫疗法，同时也是获批治疗这类癌症的首个PD-1/PD-L1免疫疗法。此次批准对罗氏而言意义重大，一方面，这是该公司庞大的PD-L1临床项目在监管方面斩获的首个批准；更重要的是，此次批准使罗氏成为继百时美施贵宝（BMS）和默沙东（Merck & Co）之后，成功跻身PD-1/PD-L1免疫治疗商业圈的全球第三家药企。而该领域的另一个种子选手阿斯利康（AZN）监管方面远远落后其他对手，目前仍在艰难前行。罗氏表示，Tecentriq将由旗下基因泰克（Genentech）推向市场，售价一个月12.5万美元，与百时美的PD-1免疫疗法Opdivo和默沙东的PD-1免疫疗法Keytruda售价相当，后2者均靶向PD-1蛋白，而罗氏Tecentriq靶向的是PD-1/PD-L1信号通路中与之互补的PD-L1蛋白，该蛋白广泛表达于机体多种免疫细胞和多种癌细胞表面。此次加速批准，是基于一项单组II期临床研究的数据。 

5月26日，制药巨头默克和辉瑞发布了其PD-L1抑制剂avelumab在默克尔细胞癌中的积极临床试验数据。默克/辉瑞发布的这项包含61名受试患者的中期临床试验结果表明，有30%此前治疗均失败的患者在使用avelumab后，肿瘤都缩小甚至消退了。目前默克尔细胞癌的常规疗法是手术和化疗，但术后极容易发生转移。现在诺华的抗癌药Votrient也在默克尔细胞癌中进行临床试验。这项临床试验数据将会在六月初的ASCO（美国临床肿瘤协会年会）上发布，并且将作为上市申请的依据。

5月31日，Nature：揭示出增加癌细胞抵抗免疫攻击的PD-L1基因变异。在一项新的研究中，来自日本多家研究机构的研究人员针对成人T细胞白血病/淋巴瘤病例进行测序研究，结果发现一些癌细胞中的一些增加PD-L1蛋白产生的基因变异，这些基因变异增加癌细胞抵抗免疫系统攻击。相关研究结果近期发表在Nature期刊上，论文标题为“Aberrant PD-L1 expression through 3′-UTR disruption in multiple cancers”。这些基因变异有可能作为癌症患者的识别性标志物。

6月6日，ASCO2016：罗氏PD-L1免疫疗法Tecentriq一线治疗晚期膀胱癌显著缩小肿瘤体积。瑞士制药巨头罗氏（Roche）在2016年第52届美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上公布了一项II期临床研究（IMvigor210）中PD-L1肿瘤免疫疗法Tecentriq（atezolizumab）用于既往未接受治疗（一线治疗）以及不适合顺铂为基础的化疗治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌（mUC）患者的的更新数据。数据显示，Tecentriq使24%（n=28）的患者肿瘤体积缩小，在实现缓解的患者中，在数据分析时，有75%（n=21）的患者继续对治疗缓解，中位缓解持续时间尚未达到。该研究中，7%（n=8）患者实现完全缓解（CR），中位总生存期（OS）为14.8个月。该研究中，Tecentriq的安全性与该研究的较早期分析数据一致，同时也与Tecentriq作为单药疗法的其他研究一致。

6月8日，阿斯利康将携手Peregrine展开PD-L1抑制剂durvalumab联合用药研究。在抗癌药巴维昔单抗（bavituximab）的III期临床试验失利后，美国制药公司Peregrine目前正在寻求新突破。而这次Peregrine顺利搭上了肿瘤免疫疗法的快车，计划与制药巨头阿斯利康合作，验证巴维西单抗（bavituximab）联合其PD-L1抑制剂durvalumab在肿瘤治疗中的效果。巴维昔单抗（bavituximab）是靶向磷脂酰丝氨酸的单克隆抗体，2012年在直肠腺癌中启动临床试验，同年宣布该药物在非小细胞肺癌中的II期临床试验结果良好，2015年，获得非小细胞肺癌适应症的FDA快速通道审批资格，然而今年2月份，Peregrine宣布bavituximab联合多西他赛与多西他赛单药疗法相比，在非小细胞肺癌III期临床试验中未能达到主要终点。然而，Peregrine决定迅速调整计划，以挽救目前的颓势。Peregrine表示，公司目前仍在分析SUNRISE的数据，以获得更全面的数据来指导今后的临床试验。此外Peregrine还将和阿斯利康密切合作，探索durvalumab+bavituximab联合疗法的治疗效果。I期临床试验将在多种实体瘤中评估该联合用药的安全性和有效性，这些试验将在SUNRISE数据分析完毕、临床试验设计完成的基础上进行。

7月23日，Science：破坏Cdk5促进抗肿瘤免疫反应。在一项新的研究中，来自美国凯斯西储大学医学院的研究人员研究了一种被称作周期蛋白依赖性激酶5（Cdk5）的关卡蛋白，它也是一种在神经细胞和肿瘤细胞发展中起着至关重要的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。他们特地研究Cdk5在成神经管细胞瘤（medulloblastoma）---一种常见的生长迅速的儿童脑瘤---发展中的作用。他们发现这种关卡蛋白允许某些脑瘤细胞（如成神经管细胞瘤）躲避免疫系统检测。相关研究结果发表在2016年7月22日那期Science期刊上，论文标题为“Cdk5 disruption attenuates tumor PD-L1 expression and promotes antitumor immunity”。论文通信作者为凯斯西储大学医学院儿科学、病理学与生物医学工程副教授Alex Huang博士和儿科学助理教授Agnes Petrosiute博士。

8月4日，欧盟批准默沙东PD-1免疫疗法Keytruda治疗PD-L1阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）。欧盟委员会（EC）批准Keytruda（2mg/kg，每三周一次）用于晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗，具体为肿瘤PD-L1表达呈阳性且既往接受过至少一种化疗方案的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。携带EGFR或ALK阳性肿瘤突变的患者，在进行Keytruda治疗之前应已接受获批用于相应突变的疗法治疗。此次批准，将为欧洲的晚期肺癌群体提供一种重要的新治疗选择。Keytruda在既往接受治疗（经治）的PD-L1阳性肺癌群体中所观察到的生存获益，使其成为一种新的个性化治疗方案，将能够通过生物标志物检测来甄别出最有可能受益于Keytruda治疗的患者群体。此次批准，是基于关键性KEYNOTE-010研究的积极顶线数据。

9月5日，罗氏公布了PD-L1肿瘤免疫疗法Tecentriq（atezolizumab）肺癌III期OAK研究的积极数据，表明该项III期临床获得成功。数据显示，与多西他赛（docetaxel）化疗相比，Tecentriq使总生存期（OS）实现了统计学意义和临床意义的显著改善，达到了研究的共同主要终点。该研究中所观察到的不良事件与之前Tecentriq研究中的一致。之前，FDA已授予Tecentriq治疗PD-L1（程序性死亡配体1）阳性非小细胞肺癌（NSCLC）的突破性药物资格（BTD），同时授予Tecentriq治疗NSCLC生物制品许可申请（BLA）的优先审查资格，并将于10月19日作出最终审查决定。目前，罗氏正在开展8个III期临床研究，评估Tecentriq单药疗法或联合其他药物，用于早期及晚期阶段肺癌的治疗。

9月8日，FDA授予默沙东免疫疗法Keytruda一线治疗PD-L1阳性非小细胞肺癌（NSCLC）优先审查资格和突破性药物资格。在欧洲方面，默沙东已向欧洲药品管理局（EMA）提交了Keytruda用于该适应症的上市许可申请（MAA）。默沙东表示，数十年来，化疗一直被作为一线治疗非小细胞肺癌（NSCLC）的中流砥柱疗法。Keytruda在肿瘤高水平表达PD-L1蛋白的非小细胞肺癌（NSCLC）群体中所取得的激动人心的数据，有望使其成为非小细胞肺癌群体中一种重要的一线治疗选择，有望变革非小细胞肺癌一线治疗的临床模式。截至此时，Keytruda已获批：（1）用于治疗不可切除性或转移性黑色素瘤患者（用药剂量：2mg/kg，每3周一次）；（2）用于含铂化疗治疗过程中或治疗后病情进展的PD-L1阳性转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者（用药剂量：2mg/kg，每3周一次）；（3）含铂化疗治疗过程中或治疗后病情进展的复发性或转移性头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）患者（用药剂量：200mg，每3周一次）。

9月13日，华人科学家发现抑制PD-L1的小分子抗癌药物。来自美国费城Wistar研究所的科学家们发现了一系列称之为BET抑制剂的小分子药物，可以有效地抑制PD-L1的功能，对卵巢癌表现出了良好的抗癌作用。这一成果发表在了Cell子刊Cell Reports上，领导这项研究的是华人科学家张如刚教授。新发现的BET抑制剂有望在保持免疫系统对癌症攻击的同时，在身体其他部位不会引起强烈的免疫反应。

10月11日，默克联手Vaccinex开发新型PD-L1药物。德国默克公司宣布和Vaccinex合作开发用于肺癌的联合疗法。此次双方将就默克公司旗下的PD-L1药物avelumab和Vaccinex公司靶向轴突导向因子4D蛋白的抗体药物VX15/2503进行合作。而此前默克公司已经和辉瑞公司达成了类似的合作协议。公司还在几乎同一时间宣布在韩国设立一个新的研发中心。默克和Vaccinex公司此次合作定位于治疗未接受过免疫疗法治疗的非小细胞肺癌患者群体。双方并没有透露具体时间表，但是新联合疗法的临床Ib和II期研究将由Vaccinex公司主导。

10月13日，生物医药公司Curis肿瘤管线再添新成员?PD-L1/TIM-3检验点疗法被寄予厚望。Curis在扩充其肿瘤免疫疗法管线的道路上迈出了新的一步，公司与印度的生物医药公司Aurigene签订了一项新的合作协议专注于新的PD-L1药物研发。此次双方将围绕公司开发的小分子靶向PD-L1检验点药物CA-327药物开展，值得注意的是，CA-327不仅靶向PD-L1，还同时靶向另一靶点TIM-3，这一特性也带给CA-327潜在的优势。TIM-3被认为是一个抑制性检验点分子，这一分子在肿瘤的免疫抑制过程中起到重要作用，同时该分子还与PD-1受体共表达，从而使肿瘤部位的毒性T细胞耗竭。

10月18日，基石药业?PD-L1?单抗临床试验申请获国家食药监局受理。基石药业宣布公司重组抗 PD-L1 全人单克隆抗体注射液 WBP3155 的临床试验 申请日前通过江苏省食品药品监督管理局的形式审查及注册现场核查，获得国家食品药品监督管理局正式受理（受理号CXSL1600075）。WBP3155由基石药业自主开发，拥有完全自主知识产权 ，是国内首个全人源（全球第一个由 OMT?转基因动物 平台产生的人源抗体），全长原版人IgG（与人体内自身天然的 IgG 最为相似）创新单抗候选药物，有望进入国内 PD-L1 药物开发领域的第一梯队。以 PD-1/PD-L1 等检查点抑制剂为代表的免疫疗法代表了目前国内外肿瘤 治疗领域的重点发展方向，此次基石药业单克隆抗体注射液 WBP3155?临床试验 申请受理表明相关研究工作进展顺利，并有望进入加速推进阶段。 

10月18日，罗氏抗PD-L1免疫疗法Tecentriq获美国FDA批准治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC）。罗氏（Roche）集团旗下基因泰克（Genentech）公司宣布，美国FDA 批准其免疫疗法药物TECENTRIQ（atezolizumab）用于治疗转移性非小细胞肺癌（NSCLC）。此次批准，使Tecentriq成为FDA批准治疗转移性NSCLC的首个也是唯一一个抗PD-L1免疫疗法。之前，FDA已授予Tecentriq治疗PD-L1（程序性死亡配体1）阳性非小细胞肺癌（NSCLC）的突破性药物资格（BTD）并授予优先审查资格。Tecentriq的获批，是基于III期OAK研究和II期POPLAR研究的数据。今年5月，FDA加速批准Tecentriq用于治疗最常见类型的膀胱癌——尿路上皮膀胱癌，该药也由此成为FDA批准的首个抗PD-L1抑制剂；同时，尿路上皮膀胱癌也是Tecentriq在监管方面收获的首个批文。

10月19日，PD-L1抗体用于二线肺癌：FDA批准，NCCN拒绝。10月18日，FDA 批准了罗氏的PD-L1抗体Tecentriq（通用名atezolizumab）用于所有化疗、靶向疗法失败的二线肺癌治疗，并不受PD-L1水平限制。这个决定是根据一个叫做POLAR的二期临床和一个叫做OAK的三期临床结果。NCCN于10月19日也公布了肺癌新指南，Keytruda被推荐用于NSCLC一线治疗，而Opdivo和Tecentriq分别被拒绝推荐用于NSCLC一线和二线治疗。Tecentriq申请进入NCCN指南时可能尚无OAK数据，估计下一次更新应该进入二线治疗指南。Keytruda因为NCCN推荐可能在FDA批准之前就会被标签外使用用于一线。NCCN这类指南很有影响，当年强生的丙肝药物Olysio因为被美国肝病协会推荐与Sovaldi联用，虽然不在FDA 标签内仍然创造第一年上市销售20亿美元的奇迹，而更早上市的两个同类药物当时已经未老先衰。 

10月28日，阿斯利康PD-L1药物临床研究遇阻。如果说在PD-1/PD-L1药物研发领域中，默沙东和罗氏两大巨头是春风得意的话，那么阿斯利康和施贵宝公司这两个难兄难弟就称得上是流年不利了。默沙东的PD-1药物在肺癌临床治疗中实现弯道超车，超过了施贵宝公司的Opdivo在前，罗氏的PD-L1药物Tecentriq的迅速崛起上市也是让阿斯利康羡慕嫉妒恨。而最近FDA做出限制阿斯利康开发的PD-L1药物durvalumab在颈部鳞状上皮细胞癌临床研究中继续扩大招募受试者的决定则更是让这家英国制药巨头欲哭无泪。FDA最近表示，鉴于阿斯利康在开展该项临床III期研究利用durvalumab单独或是联合治疗颈部鳞状上皮细胞癌患者时出现了出血症状的问题，FDA决定暂时停止阿斯利康在该项临床研究继续招募患者的权利。 

11月3日，欧盟正式受理默克/辉瑞PD-L1免疫疗法avelumab治疗默克细胞癌（MCC）的上市申请。MCC是一种罕见的侵袭性皮肤癌，预后极差，5年生存率不足20%。据估计，欧洲每年新增2500例MCC病例。目前尚无药物获批专门治疗转移性MCC，如果avelumab获得批准，将成为欧洲治疗转移性MCC的首个药物。avelumab监管文件的提交，是基于一项全球II期临床研究（JAVELIN Merkel 200）的数据。在美国方面，美国食品和药物管理局（FDA）之前已授予avelumab治疗转移性MCC的孤儿药地位、快车道地位、突破性药物资格。目前，avelumab的临床开发项目涉及超过15种肿瘤类型，包括乳腺癌、胃癌/胃食管交界腺癌、头颈部癌、MCC、间皮瘤、黑色素瘤、非小细胞肺癌、卵巢癌、肾癌及膀胱癌等。

11月10日，罗氏PD-L1单抗Tecentriq黑色素瘤鸡尾酒疗法挺进关键III期临床试验。罗氏将Tecentriq+Cotellic (cobimetinib)+Zelboraf (vemurafenib)在黑色素瘤的治疗推进到III期临床试验阶段，该临床试验将评估这一鸡尾酒疗法针对既往未接受过治疗的BRAF突变的黑色素瘤患者的安全性和有效性。此次能够顺利推进到III期临床试验阶段，主要是基于此前的积极Ib期临床试验数据。这项Ib期临床试验招募了30名既往未接受过治疗的、BRAFV600突变阳性的转移性黑色素瘤患者，三药联用后共有29名患者获得缓解，其中3名患者获得完全缓解，21名患者获得部分缓解，缓解率达到83%，并且大部分患者在随访截止时仍继续响应（中位随访时间为5.6个月）。安全性方面，罗氏表示三药联用无意外不良事件发生。

11月28日，阿斯利康PD-L1单抗durvalumab将继续开展颈部鳞状上皮细胞癌III期临床试验。10月底，阿斯利康的重磅PD-L1单抗durvalumab研发过程受到了FDA的部分限制。FDA认为durvalumab作为单药疗法或联合用药治疗人颈部鳞状上皮细胞癌会引发出血这一不良事件，因此限制阿斯利康在两个III期临床试验项目中继续招募受试者。阿斯利康通过和FDA的协商后，终于解除了这一禁令，使得durvalumab的头颈癌临床试验得以继续。

11月30日，默克/辉瑞PD-L1免疫疗法avelumab斩获FDA优先审查资格。美国食品和药物管理局（FDA）已正式受理avelumab治疗转移性默克尔细胞癌（merkel cell carcinoma，MCC）的生物制品许可申请（BLA），同时还授予了优先审查资格（Priority Review designation），其审查周期将从常规的10个月缩短至6个月，这也意味着avelumab在监管批文方面有望在6个月内实现“零”的突破。avelumab是一种实验性免疫疗法，之前还获得了FDA的突破性药物资格、快速通道地位、孤儿药地位。

12月7日，百时美施贵宝公司发布了一项名为CheckMate-012的1b期最新临床研究结果，该研究旨在评估在不同剂量、不同方案中，Nivolumab单药或者与Ipilimumab联合治疗未经化疗的晚期非小细胞肺癌患者的治疗效果。该临床研究的数据此前已作过报道，此次更新了中位随访16个月的最新结果，包括了两个Nivolumab和Ipilimumab联合用药队列的疗效汇总分析。在联合用药队列中，PD-L1表达率≥1%的患者（n=46例）中位无进展生存期为12.7个月（95% CI： 7.8， 23.0），PD-L1表达率≥50%的患者（n=13例；95% CI： 7.8， NR）尚未观测到中位无进展生存期。对于PD-L1表达率≥50%的患者（n＝13例），联合用药队列的一年总生存率为100%。此外，所有接受治疗的患者（n=77例）经证实的客观缓解率为43%，接近Nivolumab单药治疗组（23%；n=52例）的2倍，有6例患者（8%）达到完全缓解，其中3例患者的PD-L1表达率<1%。Q12W和Q6W联合治疗队列的3/4级治疗相关不良事件发生率分别为42%和31%。

PD-1/PD-L1可谓是免疫疗法的“网红”，2017年的进展我们拭目以待。（转化医学网360zhyx.com）