《转》访公利医院陈晓平教授：新生儿耳聋基因筛查意义非凡，耳聋研究成果与挑战并存！

“浦东新区医学会耳鼻咽喉头颈外科专委会”成立大会日前在上海市公利医院隆重召开，来自上海市耳鼻咽喉头颈外科相关领域领导、专家学者、大腕们聚集一堂，共同见证这一重要时刻。转化医学网有幸到专委会主任委员陈晓平教授所在公利医院对其进行访谈，以下是访谈具体内容：

我国耳聋的发病情况及发病原因

耳聋是一种我们常见的残疾，由于这种疾病直接影响到人日常生活的方方面面，如今受到了全世界的关注。据2013年WHO最新统计，全球共有3.6亿人存在不同程度的听力障碍，这占到了全球人口的5%；而我国有两千多万的听力障碍人口，仅次于肢体残疾成为排名第二位的残疾。耳聋严重影响人的生活质量和心理健康，是全球面临的一个重大的公共卫生问题。

致聋的病因十分复杂，由遗传因素、环境因素、或者遗传因素和环境因素综合作用形成。遗传因素主要有外耳中耳的先天畸形、中耳的炎症、外伤、肿瘤、硬化症以及一些急性的传染病，包括细菌和病毒感染；同时，有些药物的中毒也可以引起耳聋。此外，老年人随着年龄的增加，血管硬化、动脉硬化、血管供血不足等退化病变也会导致耳聋。听神经瘤和梅尼埃病也是比较常见的引起耳聋的疾病。除以上因素之外，其他的一些原因也可以引起突发性耳聋。总的来讲耳聋的病因还是非常复杂的。

耳聋的治疗现状及突破性的进展

对于耳聋的治疗需要具体情况具体分析。由于耳聋的性质和发生部位的不同，治疗的方法也不同。一般来讲，耳聋分为传导性聋、感音神经性聋、混合性聋，还有中枢性聋四种；也有把感音神经性聋划分为感音性聋和神经性耳聋，总体来讲大致分为以上四到五种。

对于不同的耳聋类型选择的治疗方式不同。一般，相对于传导性耳聋和混合性耳聋而言，很多是由中耳的炎症造成的，这类疾病我们在治疗和防治的时候要注意早期中耳的一些炎性病变并及时地治疗。如果早期不能治疗好，遗留下来会转变成慢性中耳炎，那么就需要进行鼓室成型手术提高听力，这个手术在传导性聋中的效果是非常好的。同时，如果有出现听骨破坏的现象，我们可以用人工听骨植入，或者是自己的骨植入的方式，也可以做到听骨链重建。总体来讲，传导性聋的治疗效果应该是非常好的，混合性聋相对来说就差一些。

至于感音性耳聋，目前随着人工听觉技术、人工耳蜗的发明，得到了很大的突破。例如全耳聋的患者就可以从小开始干预，患者孩童时期可以做人工耳蜗的植入。国外还有一些老年的重度混合性聋，以及非常严重的一些传导性耳聋患者，可以用骨导式助听器或者振动声桥等治疗方法，也会起到很好的治疗效果。对于感音性聋和中枢性聋的治疗来讲，一个是要防止病因的发生，如果是有急性传染病的患者，在早期就要积极地做好疾病的防护工作。

经过了这些还不能够治愈的耳聋的患者，可以根据不同年龄阶段选择不同的手术，现在这种类型的耳聋患者已经比较少出现了。在五十年代初链霉素被应用于治疗肺结核疾病。因此，很多小孩都因为链霉素的使用最后造成了双耳的感音性聋，有的甚至会发展成聋哑症。从上世纪末，人工耳蜗的临床应用就解决了这些问题。另外还有一个就是耳毒性药物也可以引起耳聋，这同样属于感音性聋的一种，可以分为两种情况，一种是正常的耳朵用了大剂量的耳毒性药物引起的耳聋，另一种就是药物敏感性耳聋基因携带者出现的耳聋，这种不是因为大量的耳毒性药物应用引起的，可能一次应用或者一针就可以造成耳聋，所以有时候我们把这种情况叫做一针致聋。随着现代研究的突破，完全可以通过基因检测达到预防的目的。

此外，在临床上非常多见的突发性耳聋，即突然发生的感音神经性耳聋，可以发生在青中年以后，以中老年人群最为多见。造成这种情况的原因包括压力过大、血管血液的粘稠度高、小的血栓阻塞到耳朵的外周血管造成内耳的血液循环障碍、感冒病毒感染造成内耳毛细胞破坏，由于咳嗽、打喷嚏、解大便压力的增加窗膜破裂或者是自身免疫性疾病。当然也有5%的突发性耳聋是由听神经瘤所导致的，这种突发性耳聋一旦发生绝大多数都得到了及时的治疗，70%以上应该是能恢复的。

近些年随着电子技术、计算机技术、生物材料以及生物医学工程技术的发展，针对耳聋的治疗取得突破性进展，从上个世纪末，国内就开始引进人工耳蜗，振动声桥以及骨导式助听器。其中，人工耳蜗的植入适用于重度、极重度的感音神经性聋，一般来讲，没有残余听力或者残余听力很弱的患者才适用，人工耳蜗目前是唯一能使全聋患者恢复听力的医学装置，而振动声桥和骨导式助听器适合中重度的一些感音性聋或者是混合性聋。上述这三种术式的听觉装置适用范围几乎涵盖了整个听力障碍的所有类型。在国内可能成年人中双侧耳蜗做电子耳蜗的比较少，但是在国外是非常常见的，主要因为电子耳蜗的费用太高，一个电子耳蜗大概十到二十万。但是我们国家的父母对于孩子非常重视，一般情况下如果孩子出现了听力障碍，哪怕倾家荡产都要给予治疗。更重要的是现在国家在这方面的扶持政策非常好，有些地区对小孩的电子耳蜗治疗有将近50%的费用补贴，在经济方面负担就减轻了很多，这样对于家庭的好处不言而喻，以上是耳聋治疗方面的进展。

耳聋基因检测与诊断的意义及适合人群

近年来，耳聋基因检测技术发展非常迅速，该技术是在临床的预防和治疗以及优生优育中一项非常重要的检测手段。国家卫生部也正在推进这个项目，我看到2016年到2020年期间国家出台的关于残疾人的推进计划里，其中有一项就是先天性耳聋的筛查和诊断，包括后续的治疗。我觉得这对我们临床、医疗以及整个社会都是非常重要的，它的意义在于优生优育、提高生活质量。

第一，它可以在分子水平上明确耳聋的病因，这样就提高了耳聋的早期干预准确性和患者接受干预的依从性，因为孩子小时候怎么干预都是非常方便的，成人以后形成模式不容易干预。第二，可以预防耳聋的发生，如果我们早期发现有先天性耳聋基因携带、迟发性耳聋基因携带或者药物敏感性耳聋基因携带的这种易感人群，我们可以早点预防，这样就可以防止听力下降。携带药物敏感性耳聋基因的这种小孩就严格避免用那类药，因为他用一针都有可能造成耳聋，其实这也属于迟发性聋的一种。还有一种也是属于迟发性聋，就是所谓的一巴掌聋。这种往往就是大前庭导水管综合征的病人，在不知道的情况下可能一个头部的外伤或者打一巴掌就耳聋了。如果孩子一出生就了解到这种风险，我们就可以告诉家长尽量避免物理性的冲击以及发烧等情况导致的颅内压升高，那就可以很大程度避免不必要出现的耳聋，至少在一段时间内不会出现耳聋，也就可以起到一个预防耳聋发生的作用。第三，可以用于遗传咨询及怀孕指导，减少聋儿的出生，减轻家庭和社会的负担，我觉得这点也很重要的。在孕前，如果配偶一方已经是耳聋易感基因携带者，那么我们就需要检查一下其配偶。如果他们两人都是某耳聋基因的携带者，那么生出的孩子至少有20%以上几率会出现耳聋，这种情况可以提早干预，通过产前诊断的方式减少聋儿的出生。第四，是用于新生儿听力筛查。现在国家要求所有新生儿必须都接受常规的听力筛查。但是目前这种检测手段只能检查出生时的听力有没有问题，那些刚出生时听力完好的，将来会发生迟发性听力障碍的人并没有被纳入进去。

如果把耳聋基因检测纳入筛查，就可以提早的去预防迟发性耳聋的发生，同时对先天性耳聋的诊疗评价有很好的指导作用，所以耳聋基因检测对于新生儿听力筛查是非常重要的。

药物致聋如何预防

有一种后天性耳聋是药物性耳聋，我前面讲过了药物性耳聋有两种情况，一种是在使用大剂量的耳毒性药物的情况下，正常人也会一定程度地造成听力损失，还有一种就是微量的药物也会造成耳聋的情况，属于遗传性耳聋中的药物敏感性致聋。患者携带着药物敏感性耳聋基因，出生的时候听力是正常的，一旦接触氨基糖苷类抗生素就可能会出现耳聋。目前我们通过耳聋基因检测完全可以把它检查出来，这对于临床非常重要。常见的耳毒性药物主要是氨基糖苷类抗生素，某些人群对其敏感主要是一些线粒体基因突变而导致的。这种突变基因的遗传方式属于母系遗传，在耳聋患者中比例约为4.4%，而正常人群中的携带率约为0.3%。这种携带者一旦被筛查出来，应避免任何形式接触氨基糖苷类抗生素，这个是预防药物敏感性耳聋的关键。

分子生物学：物理性打击引起耳聋的解释

这个也是一种遗传性耳聋，但是并不是生下来就发病，而是一种迟发性的疾病，主要跟SLC26A4基因的突变密切相关，SLC26A4基因是我们国家的第二大致聋基因，目前最常见的突变位点有三个。它所引起的症状一般有两种，一种就是表现为甲状腺肿大，另外一种表现为大前庭导水管综合征，也就是患者的前庭发育有异常，前庭导水管扩张。这些往往早期用影像学等方法是无法发现的，只有通过耳聋基因检测才能诊断出来。发病往往是由于颅内压的增高，比如发高烧、碰撞、打喷嚏、头部受伤、剧烈运动或者用力解大便都可能会引起，这种临床上又俗称为一巴掌致聋。

耳聋基因检测的现状及面临的主要问题

近年来随着分子生物学的研究和发展的不断深入，耳聋基因检测不断成熟并且已经应用于临床。国外应用的时间更早，我们国内也在紧紧的跟上。耳聋基因检测主要是分析被待检者的DNA来确认有没有耳聋相关的基因缺陷，从而能为耳聋的临床诊断和治疗以及疗效的观察提供依据。通过对这些基因突变的识别不仅可以用于耳聋患者病因诊断、遗传咨询、产前诊断以及新生儿听力筛查等等，还可以提醒患者、家属或者医生慎重用某种药物以免造成携带药物敏感性基因的人群致聋，可以从源头减少耳聋的发生。

遗传性耳聋根据不同的遗传方式分为常染色体隐性遗传，大概占到70%，还有常染色体显性遗传占到22%，线粒体突变母系遗传也占到了1%。全世界目前共鉴定了有97个非综合征型的耳聋基因和152个非综合征型的耳聋基因位点，耳聋基因的发现也使得耳聋的诊断和治疗取得了突破性的进展。目前主流的耳聋基因检测可以覆盖GJB2、SLC26A4、mtDNA以及GJB3四种耳聋基因，我们在临床上目前检测的就是这四种，也许将来会有更多基因或者突变位点纳入进来，这个还有待于进一步的研究证实。

耳聋基因的诊断和耳聋预防工作已经取得了令人瞩目的进展，但也还是存在了很多难点和挑战，它影响着临床实践中的应用，包括覆盖面、准确性和可操作性，这些问题的解决主要是依赖于未来基础研究的深入和临床数据的积累，这也给耳聋基因的检测，包括转化医学的发展指出了一个研究方向。实际上现代医学的发展和转化医学是非常密切的，我们做科研的目的是为了能够应用于临床，如果仅仅是小范围的应用于临床，并不能产生深远的意义，但如果是通过转化医学，或者从转化医学的角度去推进的话，它的前景将是无限量的。

随着更多的新的致聋基因或者潜在的突变位点的发现、更全面的一个基因突变库的建立、更低成本的临床检测技术的应用开发、新的无创产前还有胚胎植入前的基因检测手段的突破，遗传性耳聋基因的诊断治疗将会拥有一个非常美好的前景。

主流检测手段以及公利医院目前所采用的检测方法

耳聋基因的检测方法目前大概有五种。第一种是第一代基因测序，一代测序的优点是比较准确，可发现基因的纯合子杂合子以及多态性突变，这种方法是目前的金标准，同样它也有缺点。缺点是通量低，在成规模前的成本也比较高。第二种是第二代基因测序，其通量比较高、速度比较快，费用也比较低，但是测序的长度比较短，需要一代测序来确认，这两种测序都成本比较高，一般来讲成熟起来比较难。第三种是扩增组织法，这种费用比较低，实验室的硬件要求也比较低，操作比较繁琐，花的时间比较长，而且位点也比较少，同时还有一点污染。第四种是荧光PCR，分析过程较为密闭，不容易有污染，但是检测的位点少，多位点检测非常复杂。目前临床应用比较好的是基因芯片法，优点是检测的位点多，通量高，结果比较可靠，缺点就是需要完成杂交检测，同时要运用一些分析的设备，杂交的时间比较长。

我院目前采用的耳聋基因检测方法是凯普公司的导流杂交技术，它将PCR和低密度的芯片技术结合成综合的工作平台，具有高效、快速、灵敏和准确的特点。凯普公司的耳聋基因检测试剂盒，利用常规PCR加导流杂交技术，用于检测我们国家最常见的4种耳聋相关基因中的十三个突变位点，是目前看来非常有前景的一种检测技术，在这里也要向广东凯普生物科技有限公司的研发团队致敬。

陈主任在公益事业方面开展的工作

在我从事临床工作的之余，也愿意积极投身于公益事业，我们公利医院和广东凯普生物科技有限公司联合成立了公利医院-凯普分子医学诊断研究中心。在此期间，我们还启动了一项针对听力残障人士的公益事业。由我们医院和浦东新区残联牵头，上海凯普医学检验所为浦东新区的听力残障人士及家属免费提供了200人次的耳聋基因检测。

按照计划，作为项目第一轮我们将先完成200例待检者的耳聋基因检测。这个项目可以很好的帮助有耳聋残疾的人及其家庭，同时也受到了残联和特殊教育学校的大力支持。目前此项工作已经在推进过程中了，预计在明年上半年完成。此次项目的目的不仅是完成200人次的耳聋基因检测，更重要的是让全社会认识到耳聋基因检测的重要性和应用的前景，从而争取在更大范围内将耳聋基因的筛查工作开展起来。因为目前还没有针对全国的耳聋基因筛查的正式文件下来，上海在这上面更是起步的相对晚一些，目前已经有很多地市将耳聋基因筛查纳入到政府工作计划中去了。由政府出钱对所辖地区新生儿进行耳聋基因的筛查，相信不久的将来会在上海乃至全国全面展开。

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