肿瘤之殇，当靶向治疗遭遇耐药难题……

在生物医学界，分子靶向治疗因精确的定位而被称为 “生物导弹”，一些靶向药物也逐渐应用于临床，然而，在靶向治疗的过程中有一些患者出现了对治疗并不敏感，即产生了耐药性，致使治疗结果不大理想。“生物导弹”面对这些肿瘤为何成了“哑炮”？有时候明明都瞄准了靶点，“生物导弹”却不起作用，当靶向治疗遭遇耐药问题时，我们该怎么办呢？

在解决以上问题之前，我们需要对肿瘤耐药性进行充分了解，在知己知彼的基础上，才能百战不殆去彻底攻克肿瘤……

肿瘤耐药的分类

肿瘤可以通过多种方式耐药划分为不同的种类，一种分类方式是根据药物响应性分为原发性耐药和获得性耐药。原发性耐药是指肿瘤对药物自始至终均无反应，获得性耐药指治疗初期患者对靶向治疗响应良好，后期响应性降低。根据耐药谱又分为原药耐药（PDR）和多药耐药（MDR）。前者仅对诱导的原药耐药产生耐药，面对其他耐药不产生交叉耐药，多药耐药则是由一种药物诱发，但同时又对其他多种结构和作用机制迥异的抗癌药物产生交叉耐药。

在弄清肿瘤耐药分类之后，接下来需要了解肿瘤耐药性的具体机制，本文主要探讨肺癌及乳腺癌的耐药机制。

肿瘤耐药发生机制

1.乳腺癌抗HER2治疗的耐药

人上皮生长因子受体 2（HER2）是乳腺癌靶向治疗的一个重要分子靶标。现代医学研究表明，约有15%-20% 的乳腺癌样本高表达 HER2，该受体可以激活下游信号通路，改变转录和翻译水平，从而促进细胞增殖和转移、凋亡抵抗。因此，HER2 是乳腺癌治疗的一个常见靶点。

对于乳腺癌的治疗，第一个获批的抗 HER2 药物曲妥珠单抗在治疗转移性 HER2 阳性乳腺癌效果显著，但一段时间后人们发现原本高效的曲妥珠单抗药不再高效，乳腺癌患者在治疗后又出现了肿瘤复发的情况。鉴于此情况，研究人员开始研究抗 HER2 治疗的耐药机制。通过对相关文献的查阅，总结出以下3条相关机制：

1）HER2 信号通路冗余造成耐药

在搞清楚这条耐药机制前，先要掌握什么是通路冗余？在靶向治疗过程中，肿瘤信号通路仍可以保持激活状态即为通路冗余。大量研究表明，受体封闭不彻底可能是抗 HER2 耐药的一种机制。HER2 通路的多点抑制可以改善抗 HER2 治疗的效果。如在经典CLEOPATRA 试验中，对乳腺癌患者随机接受曲妥珠单抗 + 多西他赛、曲妥珠单抗 + 多西他赛 + 帕妥珠单抗治疗，结果发现，相比曲妥珠单抗，曲妥珠单抗 + 帕妥珠单抗治疗可以显著改善患者的生存期，总生存期延长 16 个月。该研究有力地证明了，将 HER2 双抑制可以显著提升药效或降低耐药性。

2）ER 信号通路是 HER2 耐药的一条规避通路

通俗的讲，在靶向治疗过程中，当信号通路被阻断后，肿瘤细胞可以开启另一条替代性信号通路，该过程成为规避通路。研究发现，约有50% 的 HER2 阳性乳腺癌样本中雌激素受体（ER）呈阳性状态，即使靶向药物切断其他信号通路，肿瘤细胞仍可以开启ER 通路传递，最终产生促进细胞生长的转录水平变化。

3）PI3K 分子、HER2 突变与再激活通路

第三种耐药机制是通路再激活，也就是将细胞生长调控相关信号通路的“刹车”。多项研究表明，磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）就是肿瘤耐药相关再激活通路的“刹车”。与 PIK3CA 突变型相比，野生型 PIK3CA 癌症患者的完全缓解率更高。

同样，HER2 突变也可以通过再激活通路产生耐药。研究人员将原位 HER2 阳性乳腺癌与治疗后转移的肿瘤病灶进行活检比较，发现两种组织的 HER2 突变率明显不同。这些研究有助于我们进一步了解耐药机制。

关于通路再激活，PI3K 是一个十分有吸引力的治疗靶点。因此，HER2 治疗并非预想中那么简单，需要将 HER2 阳性乳腺癌划分为不同亚型，以便针对不同的类型给出合适的治疗方案。

2.肺癌酪氨酸激酶抑制剂的耐药

肺癌的靶向治疗耐药主要可分为两类，上皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）耐药和间变性淋巴瘤激酶（ALK）酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）耐药。

1）EGFR 酪氨酸激酶抑制剂

总所周知，埃罗替尼、吉非替尼、阿法替尼是首批进入肺癌临床治疗的 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂，EGFR 突变表型肺癌患者对这类药物的响应很好。但治疗一段时间后，肺癌患者就会相继出现获得性耐药。经过研究发现，EGFR 酪氨酸激酶抑制剂的耐药的一个原因是 EGFR 靶点修饰，即EGFR 酪氨酸激酶结构域出现二点突变（T790M）。在靶向治疗肺癌耐药性研究中，发现接近 60% 的对埃罗替尼、吉非替尼、阿法替尼等药物耐药的肺癌患者样本中，EGFR 酪氨酸激酶结构域均出现二点突变，这种突变是第一代和第二代 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂耐药的主要原因。

2）ALK 酪氨酸激酶抑制剂

肺癌的另一类靶向药物是间变性淋巴瘤激酶酪氨酸激酶抑制剂（ALK TKIs）。克唑替尼作为FDA 批准的一种 ALK 抑制剂，在转移性 ALK 重排肺癌患者中具有良好的治疗效果，但随着治疗周期的延长，依然不能避免肿瘤后期出现的获得性耐药。

在肺癌耐药性研究中发现，ALK 酪氨酸激酶抑制剂耐药的诱发突变种类很多，ALK 结构域的任何一个位点均可发生突变。

肿瘤耐药性检测手段--活检是检验“真理”的唯一标准

活检在肿瘤耐药检测中扮演着及其重要的角色，通过活检技术对临床肿瘤样本进行连续的组织学分析，使研究人员能更好的理解靶向治疗获得性耐药的临床作用机制，同时，还可以确定进展性病变组织的耐药机制，从而为患者设计针对性解决方案。

总而言之，肿瘤耐药性的研究不仅可以为药品的研发提供一些独创性的思路，还也可以指导临床医生进行合理用药，促进人类健康的持续发展。

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