二代EGFR-TKI：非小细胞肺癌一线治疗新选择

自2003年首个EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）——吉非替尼获FDA批准上市以来，EGFR-TKI药物的开发和临床研究从未间断过。其中第一代EGFR-TKI靶向药物厄洛替尼和吉非替尼，及第二代EGFR-TKI靶向药物阿法替尼更是成为目前EGFR基因突变非小细胞肺癌（NSCLC）的一线治疗用药写入NCCN指南。

随着EGFR-TKI靶向药物相继上市，非小细胞肺癌一线治疗用药的疗效和安全性对比研究也在如火如荼地进行着。2016 ESMO大会上，全球首个头对头比较第二代和第一代EGFR TKI的临床研究LUX-Lung 7公布了初步的结果。该研究旨在比较阿法替尼和吉非替尼作为一线方案治疗EGFR突变阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的疗效和安全性。

阿法替尼是第二代TKI，是首个获批的不可逆ErbB家族广谱阻断剂，与第一代EGFR酪氨酸激酶抑制剂相比，可同时抑制多个ErbB家族成员(如 EGFR, HER2, ErbB3 及 ErbB4)，能较有效地中断下游信息传导。

Lux-Lung 7是第一个前瞻性全球范围的随机临床试验，来评估阿法替尼与吉非替尼作为EGFR突变的NSCLC患者的一线治疗。初步结果分析，阿法替尼治疗患者的中位生存期为27.9个月，吉非替尼组为24.5个月，未达到统计学意义；对治疗失败时间的分析结果显示阿法替尼相对于吉非替尼有统计学意义的改善：13.7个月vs 11.5个月（风险比（Hazard Ratio，HR）为0.73%；95%置信区间，0.58–0.92；P = 0.007），而PFS显示较小差异（11个月vs 10.9个月，HR0.73；95% CI，0.57–0.95；P = 0.017）。由于治疗相关的不良反应导致的停药率各治疗组相同（每组6%）。

此外，值得注意的是，本研究对EGFR基因突变中最主要的两大突变类型（19外显子缺失和L858R点突变，约占EGFR突变的90%）进行了基因分层研究。研究表明，阿法替尼在EGFR L858R突变患者中的客观缓解率为66%（44/67），在19缺失类型患者中的客观缓解率为73%（68/93）；而吉非替尼在EGFR L858R突变患者中的客观缓解率为42%（28/66），在19缺失患者中的客观缓解率为66%（61/93）。这一结果说明无论是一代还是二代EGFR-TKI，其对del19 突变肿瘤患者比L858R突变的肿瘤患者有更大的好处。而PFS的数据也体现出相同的结果。

EGFR TKI的疗效曾被认为对19外显子缺失和L858R点突变是相似的，阿法替尼的系列临床研究首次揭露了不同的EGFR基因型在EGFR-TKI治疗中具有的显著差异，表明19外显子缺失和L858R突变有不同的预后和预测的作用。虽然19外显子缺失和L858R突变所观测到的差异以及治疗预后的机制仍不清楚，但这一发现提示临床中对待这两个突变应该分层看待，相应地，EGFR基因突变检测将提供更全面的基因突变信息，体现出不同基因型的分层次信息，为EGFR-TKI的用药选择和治疗预后提供技术支持。

阿法替尼已在多个国家获批上市，成为EGFR突变阳性非小细胞肺癌一线治疗新选择，开发合适的基因检测方法筛选适合用药的患者也显得尤为重要。目前组织检测依然是非小细胞肺癌一线用药的常规检测手段，由于相当一部分晚期初治患者和治疗后耐药复发的患者无法获得肿瘤组织，血液检测成了组织检测的重要补充。2017年NCCN更新的非小细胞肺癌临床指南明确指出，在晚期NSCLC治疗过程中，对于无法反复取样进行组织活检的患者，建议采用血液样本进行检测。因此，实现一管血检测全面的EGFR基因突变类型，让更多的病人都有机会从EGFR靶向药物治疗中受益，已成为EGFR-TKI临床用药的迫切需求。

血液检测EGFR基因突变已获得临床的广泛认可，并进入临床实践阶段。2016年PQCC全国基因突变检测室间质评血液质控项目共有147家实验室参与，较去年（40家）大幅增长。从参评实验室使用技术来看，以简单、方便、快捷、便宜、成熟的ARMS技术为主，约占89.4%。其中，基于ARMS平台升级的高灵敏度检测技术——Super-ARMS技术受到临床广泛关注，在本次血液检测中使用率达37%。

Super-ARMS技术是ARMS技术的升级版，保留了ARMS技术简便快速，特异性好，技术普及度高等特点，非常适合医院广泛开展，是血液EGFR突变检测最具潜力的检测方法，2017年1月10日，勃林格殷格翰与SuperARMS技术开发者艾德生物启动血液EGFR突变检测战略合作项目，共同推动SuperARMS技术在肺癌EGFR突变血液检测的临床应用普及，使一管血检测全面的EGFR基因突变类型的愿景得以实现，让所有病人都有机会从EGFR靶向药物治疗中受益。

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