EGFR-TKI耐药后的新选择—药物临床及伴随诊断方法盘点

针对EGFR突变的靶向药物（EGFR-TKI药物）的上市引领了肺癌个体化治疗的潮流，随着EGFR耐药突变的发现和一代、二代到三代EGFR-TKI的不断发展，肺癌治疗不断走向精准。特别是阿斯利康旗下第三代EGFR-TKI药物TAGRISSO（Osimertinib，奥希替尼）的成功，加速了针对T790M耐药突变的肺癌新药开发的进度，成为肺癌患者EGFR-TKI耐药后的新选择。

2016年12月4日-7日，第17届世界肺癌大会（WCLC）上，来自MD安德森癌症中心的Vassiliki Papadimitrakopoulou教授报告了对比奥希替尼vs铂类-培美曲塞化疗治疗NSCLC的随机III期临床研究（AURA3）。此项研究证明了阿斯利康旗下第三代EGFR-TKI药物奥希替尼对经EGFR-TKI治疗后病情进展的EGFR T790M阳性、局部晚期或转移性NSCLC患者的卓越疗效及安全性。

T790M基因突变是导致EGFR-TKI耐药的主要因素，奥希替尼是第三代口服强效且不可逆的EGFR-TKI，也是首个获得美国、欧洲及日本批准治疗EGFR T790M突变阳性转移性非小细胞肺癌的药物。此外，还有多个同类抑制剂进入临床，并证实对T790M阳性NSCLC患者有效，未来几年也有获批上市可能。这些临床研究值得我们关注：

表一. 国外第三代EGFR激酶抑制剂主要临床研究

奥希替尼的上市，更多第三代EGFR-TKI药物的临床突破，为EGFR-TKI耐药患者带来希望，与此同时，寻找到一种基因检测方法以筛选适合用药的患者人群也显得尤为重要。目前，ARMS法已经是组织标本基因检测的金标准，但近年来，血液标本开始在临床崭露头角，特别是对于无法重复活检的耐药复发晚期患者，血液标本显示出了巨大的临床应用潜力。多项研究证明晚期NSCLC患者的血浆ctDNA与组织标本的阳性检出一致率可达70-80%，阴性一致率达95%以上。

目前，检测血液ctDNA的方法主要有ARMS、ddPCR、NGS和Super-ARMS。在临床及研究应用中各有优劣（表2）。近期，阿斯利康在中国开展临床研究（ADELOS），评估这四种不同的检测技术在血浆ctDNA检测T790M突变的相关性。相信该临床研究将为血液ctDNA检测T790M的方法学选择提供循证医学证据。

根据《非小细胞肺癌血液EGFR基因突变检测中国专家共识》的推荐，ARMS法是目前临床认可的普及性最广的基因检测方法，美国和欧盟获批用于指导EGFR-TKI治疗的血液检测方法也是ARMS法。然而，ARMS法检测敏感度仅为50-70%，约有30%的组织阳性患者漏检。因此，具有更高灵敏度的检测技术成为血液检测的新选择，代表性技术有数字PCR技术和superARMS技术。数字PCR技术，具有极高的敏感性，可绝对定量；但该方法操作复杂，一次能检测突变位点数量较少，目前应用此技术进行ctDNA检测的试剂盒尚待开发中，尚难以实现临床普及。作为新一代ARMS技术，Super-ARMS技术与数字PCR技术具有高度的检测一致性，且检测灵敏度相当。从临床普及性上来看，Super-ARMS是ARMS技术的升级版，保留了ARMS技术简便快速，特异性好，技术普及度高等特点，非常适合医院广泛开展，是血液EGFR突变检测最具潜力的检测方法，相信在未来有望成为继ARMS法后临床普及性很高的血液检测方法。