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腾讯登录《Nature Communications》揭示骨生成重要调控因子
| 导读 | 骨髓是高度异质化和血管化的组织，各类型细胞相互交流以保证骨骼正常发育。哺乳动物骨骼发育过程，骨生成与血管生成通过成骨细胞与内皮细胞间的相互交流而密切联系。但参与调节骨生成和血管生成的分子机制及其信号通路尚不明确，因此研究成骨细胞与内皮细胞交流的关键分子尤为重要。来自南方医科大学的研究人员，通过他们的研究，揭示了Cxcl19在其中的重要调控作用。 |
研究背景
骨髓是高度异质化和血管化的组织，各类型细胞相互交流以保证骨骼正常发育。哺乳动物骨骼发育过程，骨生成与血管生成通过成骨细胞与内皮细胞间的相互交流而密切联系。但参与调节骨生成和血管生成的分子机制及其信号通路尚不明确，因此研究成骨细胞与内皮细胞交流的关键分子尤为重要。来自南方医科大学的研究人员，通过他们的研究，揭示了Cxcl19在其中的重要调控作用。研究思路
研究结果
1. mTORC1调节骨骼血管生成
研究者观察到mTORC1激活型小鼠△Tsc1的骨呈白色，CD31+Endomucin+血管数量减少，相应的体外实验未观察到细胞巢及短管的形成，而mTORC1缺失型小鼠△Raptor体内外实验显示与上述相反结果，表明mTORC1对骨的血管生成有抑制作用。
2. 成骨细胞产生某种血管生成抑制因子
根据前人报道的mTORC1正调控VEGF，研究人员在△Tsc1小鼠中检测到高表达VEGF，VEGFR2表达量未变但内皮细胞中磷酸化程度低，表明VEGF信号被中断，相应的体外实验中出现类似结果，而△Raptor小鼠体内外实验则显示与上述相反结果，结果揭示成骨细胞可能分泌某种血管生成抑制因子阻断VEGF信号通路的传导。
3. 成骨细胞分泌血管生成抑制因子Cxcl9
全基因组芯片检测（Aglient小鼠表达谱芯片由伯豪生物提供）mTORC1激活/沉默小鼠，结合已报道的Cxcl9调控VEGF信号传导信息，检测到△Tsc1中 Cxcl9基因转录显著上调，进一步分析显示其蛋白翻译及分泌均显著提高。而在△Raptorz中出现相反的结果，结果表明mTORC1正调控Cxcl9的表达及分泌。
4. Cxcl9抑制骨血管生成
研究者用抗Cxcl9抗体处理△Tsc1小鼠，CD31+Endomucin+血管量显著增加，相应的体外实验及SiRNA处理实验均显示血管生成作用增强。△Raptorz小鼠体内外添加Cxcl9实验出现相反结果。CXCR2沉默实验显示，Cxcl9独立于CXCR3行使血管生成抑制作用。VEGF体外标记等实验显示，Cxcl9通过与VEGF作用，抑制其与Ecs的结合，进而阻断VEGF信号的传导。
5. Cxcl9抑制骨生成
研究者为进一步确定Cxcl9对骨生成是否有抑制作用，建立了表达MC3T3-E1细胞系，结果显示Cxcl9抑制细胞增殖、分化及矿化，且不受CXCR3的影响。添加VEGF，显著降低Cxcl9的抑制作用，体内外实验均提示Cxcl9通过与VEGF作用阻断其与成骨细胞的结合从而抑制骨生成。
6. mTORC1通过STAT1调节成骨细胞Cxcl9
研究者通过检测两种小鼠模型中STAT1的转录、翻译、磷酸化水平及细胞内定位等信息，确定mTORC1上调STAT1的表达及其向细胞核的转运。进一步研究发现， STAT1通过与Cxcl9启动子的结合，参与mTORC1对Cxcl9的基因表达调控。
研究结论
研究者的一系列实验证明，成骨细胞中的mTORC1可转录上调VEGF和STAT1，且促进STAT1与Cxcl9启动子的结合从而正调控Cxcl9的表达。Cxcl9作为血管生成抑制因子通过与VEGF的结合，阻断其与内皮细胞和成骨细胞的作用从而抑制骨血管生成和骨生成。这一研究结果揭示Cxcl9的表达抑制可作为骨质疏松症新的治疗策略。
原文出处 Huang B, Wang W, Li Q,et al. Osteoblasts secrete Cxcl9 to regulate angiogenesis in bone. Nat Commun.2016.
（转化医学网360zhyx.com）
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