聚焦 | Science：这家公司凭啥能融资20亿美元？

Moderna Therapeutics是一家位于马萨诸塞州剑桥的初创生物制药公司。自成立以来，该公司已经从国际制药公司和投资者手中募集到了接近20亿美元的投资。

作为被风险投资者称为独角兽的公司，Moderna很少通过发表科学论文来分享它正在开发的技术平台。我们只知道Moderna是致力于将mRNA开发成多种多样的药物和疫苗的公司。这些mRNA能够帮助我们的细胞生产用于治疗或防止疾病的蛋白，它们可能包括杀死病毒的抗体，分解废物的酶，和修复心脏的生长因子。

如今，随着更多临床实验的启动，Moderna开始分享它的技术平台的研发过程。上个月在摩根大通医疗健康年会（JP Morgan Healthcare Conference） 上，Moderna的CEO Stephane Bancel博士宣布了该公司的第一批候选药物，其中包括寨卡病毒（Zika Virus）和感冒病毒疫苗与治疗心脏衰竭的新疗法。

将mRNA开发成药物的想法已经吸引了科学家们为之进行了数十年的研究。这是一个宏大的想法，理论上任何可能成为治疗靶点的蛋白都可以通过mRNA的途径来解决。这些单链核糖分子可以在细胞核外与核糖体结合构成临时的蛋白生产工厂，转录出需要的蛋白后在一天内就可以被降解。这种方式可以让科学家们将细胞内蛋白和膜蛋白运送到靶细胞中，而且mRNA药物与传统的基因疗法相比更容易被控制。因为传统的基因疗法虽然也能够让细胞表达治疗用蛋白，但是导入的DNA整合到基因组的位置通常无法预测。

▲Moderna公司首席执行官Stephane Bancel博士（图片来源：《Nature Reviews Drug Discovery》）

虽然mRNA药物有着诸多优点，但是将mRNA开发成药物也需要面对很多挑战。其中的一个关键问题是，我们的身体通常会在外来的mRNA能够表达出蛋白之前就将它们降解。对于身体里的细胞来说，外来的mRNA是病毒入侵的重要标志，我们的免疫系统已经进化出机制来识别和消灭它们。所以Moderna公司想要成功开发出mRNA药物，需要将mRNA导入细胞内，保护它们不被细胞分解，同时确保它们能够有效地指导转译过程。

Moderna公司的创建源于波士顿儿童医院（Boston Children’s Hospital）的干细胞生物学家Derrick Rossi的研究成果。他发现如果用假尿苷 （Pseudouridine） 取代尿苷（Uridine） 来合成mRNA，可以降低合成的mRNA引发的免疫反应，从而延长mRNA在细胞内稳定存在的时间。Moderna公司在2011年创建时的目标是发现一种新的修饰核苷（Nucleoside）的方法， 能够比假尿苷更有效地避免激发免疫反应。经过对多种由不同修饰过的核苷构成的mRNA分子的筛选，Moderna的研究团队发现一种称为1-甲基假尿苷 （1-methylpseudouridine） 的核苷，它的分子结构让生成的mRNA更不容易被免疫系统识别。Moderna在让mRNA分子更为稳定这一环节上的技术突破让它在正式创建后不久就吸引到阿斯利康（AstraZeneca）2.4亿美元的投资。

▲Moderna公司的mRNA疗法技术（图片来源：Moderna公司官网）

下一步，Moderna需要解决的问题是如何让mRNA更有效地指导蛋白转录。让mRNA更容易躲过免疫系统监测的核苷修饰同时也让mRNA更难于被核糖体识别，因而导致这些mRNA虽然在动物体内存留时间变长，但是蛋白表达量却差强人意。对这一难题的解决方法得益于马萨诸塞大学（University of Massachusetts） 医学院的Melissa Moore博士对RNA剪接和信使核糖核蛋白（Messenger Ribonucleoprotein）组装过程的研究。

她的研究发现一个与直觉相反的理论：从直觉上来说，似乎RNA的二级结构越多，转录会更困难，因为核糖体需要解开这些二级结构才能合成蛋白。但是Moore实验室的发现表明那些含有容易形成稳定键的核苷的mRNA反而更容易被转录。这一发现与Moderna的生物信息学团队的发现不谋而合。去年，Moore博士加入Moderna成为Moderna的研究平台的首席科学官。

这一发现意味着Moderna需要建立起一个模型来预测在mRNA的哪个部位加入经过修饰的核苷对mRNA构像的影响。进而根据mRNA的构像预测核糖体对它的识别能力。为此，Moderna征得了量子化学专家Michelle Hall博士的帮助。她建立的算法能够预测对于任何蛋白，什么样的mRNA序列形成的构像最容易被核糖体识别。这一突破导致在多种候选药物中，新的mRNA设计导致蛋白表达成倍增加。

▲Moderna公司的研发管线（图片来源：Moderna公司官网）

如今，Moderna公布的药物研发管线中的候选药物中针对两种感冒病毒和寨卡病毒的疫苗已经开始人体安全性临床试验。与阿斯利康合作开发的编码VEGF的mRNA药物也开始了临床试验。这一疗法将用于治疗心血管疾病和糖尿病人中伤口愈合缓慢的症状。

Moderna公司下一个需要解决的挑战是如何改进mRNA药物的配方让更大量的mRNA药物能够通过输液被导入体内而不会引起毒副作用。目前，大多数RNA药物将核酸包裹在由脂类构成的纳米颗粒中。但是，因为mRNA药物比目前大多数用于抑制mRNA功能的RNAi要大100倍，这使得它们更难于被打包进纳米颗粒中。而且构成纳米颗粒的脂类并不容易被身体降解，因而容易在肝脏中造成毒性累积。Moderna正在开发由更容易被降解的脂类构成的创新纳米颗粒，从而降低毒副作用。这项技术将是mRNA药物能否用于长期替换某些疾病患者体内缺失蛋白的关键，也是mRNA疗法能否扩展治疗疾病种类的关键。

参考资料：

[1] This mysterious $2 billion biotech is revealing the secrets behind its new drugs and vaccines

[2] Moderna Therapeutics 官网

（转化医学网360zhyx.com）