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腾讯登录Nature：肿瘤异质性和耐药性的幕后黑手——ecDNA
| 导读 | 一项最新研究发现编码肿瘤基因的小片段环状DNA在肿瘤细胞中非常常见，这可能是产生肿瘤异质性并导致晚期肿瘤难以治疗的关键原因，这项研究与2017年2月9日发表在《Nature》上，可能将改变科学家对肿瘤发展的认识，最终或将助力开发出预防和治疗多种癌症的新方法。 |
一项最新研究发现编码肿瘤基因的小片段环状DNA在肿瘤细胞中非常常见，这可能是产生肿瘤异质性并导致晚期肿瘤难以治疗的关键原因，这项研究于2017年2月9日发表在《Nature》上，或将改变科学家对肿瘤发展的认识，助力开发出预防和治疗多种癌症的新方法。
ecDNA在肿瘤中的重要作用
这项由加州大学圣地亚哥分校的跨学科研究团队完成的研究分析了17种不同的癌细胞，研究了它们染色体外的DNA（ecDNA，这些DNA不与染色体在一起，故以此命名）。他们发现ecDNA是一半左右肿瘤的关键特征，它可以编码多种促进肿瘤发生发展的基因。此外，他们还发现ecDNA在肿瘤细胞发生、产生多样性及耐药性过程中发挥的作用远远大于位于染色体中的相同基因发挥的作用。
“我们发现了一些关于肿瘤多样化及进化相关的基本原理。”Mischel说道，他是路德维格癌症研究所的成员之一，“我们此前对癌细胞基因的认识可能有误，而这项研究则是对肿瘤中基因作用的重新认识。”
大量癌细胞携带ecDNA
在他们的文章中，Mischel及其同事描述了他们如何使用几种技术（包括基因组学、生物信息学和传统的细胞遗传学等）去检测、定量并分析ecDNA。他们发现40%的肿瘤细胞中含有ecDNA，而正常细胞中几乎没有ecDNA，当他们在病人来源的脑癌模型中进行研究时，他们发现几乎90%的癌细胞都携带ecDNA。
这个由来自Mischel和Bafna实验室的Kristen Turner、Viraj Deshpande和Doruk Beyter领衔的研究团队发现ecDNA中出现癌基因的概率高于染色体DNA。随后他们定量地模拟分析了这些结果，并通过病人来源的肿瘤样品对他们的模型预测结果进行了验证。他们的研究表明当癌基因通过ecDNA表达时，肿瘤异质性更明显，因为ecDNA表达癌基因可以使这些基因更快速地达到并保持较高水平。
肿瘤细胞中ecDNA差异导致肿瘤异质性
和染色体不同的是，ecDNA在细胞分裂时随机分配到子代细胞中，因此肿瘤中的任何细胞都可能没有ecDNA或者有很多ecDNA，而这些数量的变化程度越大，肿瘤异质性就越大，这也就导致了使得肿瘤对大多数抗癌药物产生耐药性的细胞多样性。
这项新工作受Mischel研究小组2014年发表在《Science》上的一篇文章的启发，在那项研究中，Mischel及其同事发现ecDNA在一些脑瘤耐药性中发挥决定性作用。这是很令人吃惊的，因为数十年来肿瘤生物学家一直聚焦于促进肿瘤生长发展的基因种类，而非这些基因的位置。但是进行此类分析的基因技术发展缓慢，尽管在1960s一些肿瘤生物学家就发现了一些肿瘤细胞中存在ecDNA，但是他们缺乏定量ecDNA的工具，因此他们认为这个现象在肿瘤发生发展过程中罕见而无用。
“我们在2014年发现了ecDNA可能比我们之前认为的要更常见且更重要。”Mischel说道，“明白肿瘤细胞如何进化、如何增加癌基因的数量及种类可以提供重要的线索，有利于我们明白肿瘤的基本生物学特征以及如何治疗肿瘤。”他和他的团队目前正在努力研究以揭示产生和维持ecDNA的分子机制，以及ecDNA的含量随着肿瘤内部环境变化而发生的变化。
肿瘤异质性的研究
系统性异质性：一种理解肿瘤异质性的综合性方法
D.C. Wang, X. Wang于2016年8月发表在Semin Cell Dev Biol上的文章：Systems heterogeneity: An integrative way to understand cancer heterogeneity首次阐述了系统性异质性这一概念，为人们理解肿瘤异质性的重要性及复杂性提供更多方向。作者从表观遗传学、单细胞功能、蛋白质组学及传统异质性的角度阐述了系统性异质性这一概念，提示研究者们可以基因、蛋白、信号通路、磷酸化、测序等更加多维、多组学的方向研究肿瘤，解释了异质性在肿瘤研究中的重要作用。
NatureGenetic：揭秘肿瘤异质性的遗传基础
来自美国希德斯-西奈医疗中心(Cedars Sinai Medical Center)研究人员的一项新研究在食管肿瘤组织样本中鉴定出超过2,000个遗传突变,在阐明了癌症复杂性的同时,他们的研究结果显示甚至是在同一肿瘤组织的不同区域,不同的肿瘤细胞也有着大相径庭的遗传模式。
该研究对应的论文发表在最新出版的NatureGenetic上。该研究在一定程度上解释了为什么根据特定遗传缺陷设计的靶向疗法战胜癌症是如此困难。对患者的肿瘤进行单次活检之后,外科医生仅仅可以解码部分肿瘤细胞的遗传变异。除此之外,肿瘤组织在生长过程中会不断地改变他们的区域构成,这也在极大程度上为癌症的靶向治疗带来了障碍。
Scientific Reports：解决肿瘤异质性的革命性技术
前不久Scientific Reports杂志发表的一项研究，为人们展示了能够解决肿瘤异质性的一种革命性技术。肿瘤的精准医疗需要我们准确认识患者肿瘤的分子图谱。虽然人们已经拥有了强大的遗传学分析技术（比如二代测序NGS），但肿瘤样本的异质性大大限制了这些技术的分析结果。众所周知，活检组织样本是正常细胞与肿瘤细胞的混合物，肿瘤细胞之间也存在很大的差异。而这种方法能从FFPE样本(甲醛固定石蜡包埋)中分离100%纯的肿瘤和基质细胞群。研究人员将其与下游的二代测序结合，实现了空前准确的肿瘤遗传学分析。
参考资料：New research will shift how cancer diversity and resistance are understood and studied
文献原文：Extrachromosomal oncogene amplification drives tumour evolution and genetic heterogeneity
（转化医学网360zhyx.com）
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