CAR-T两大争议

2月7日，法国细胞治疗公司Cellectis宣布其通用型CAR-T疗法UCART123获得FDA批准进入临床试验。这也是首个进入美国临床试验的通用型CAR-T疗法。

另据报道，首个CAR-T疗法有望于2017年获批上市，Kite制药、诺华等都将成为有力的竞争者。

尽管CAR-T疗法的有效性在血液疾病中得到了初步验证，但此前接连发生安全事件，加上长期以来在生产、监管以及定价方面饱受争议，CAR-T疗法作为一种成熟应用的商业化治疗手段仍任重而道远。

问题1： 异体细胞还是自体细胞？

各有利弊，商业化进程会很复杂

目前包括诺华、Kite制药、Juno在内的CAR-T疗法第一梯队均采用的是自体移植方法，即将来自患者自身的T细胞进行工程化，用于其肿瘤的治疗。

“以往的细胞疗法都属于自体移植范畴。”Cellectis公司执行副总裁David Sourdive曾表示，基于TALEN基因编辑技术，细胞疗法的适用性得以扩展到一个人群，而不仅仅局限于单个个体，从而能够实现工业化大规模生产。

此次获批进入临床试验的通用型CAR-T疗法UCART123正是应用了TALEN基因编辑技术。在该技术的帮助下，工作人员对T细胞进行编辑，使之针对CD123抗原，用于急性髓系白血病（AML）以及母细胞性浆细胞样树突细胞肿瘤（BPDCN）的治疗。相关资料显示，Cellectis公司已于2016年11月建成了UCART123的符合cGMP标准的通用型CAR-T生产线，用于提供针对AML和BPDCN两个临床试验的产品。

据了解，目前大部分占主流地位的小分子和大分子药物，都可以实现规模化生产，因此CAR-T疗法的个体化特点也使得其商业化进程变得复杂而且价格昂贵。有业内人士推算，CAR-T疗法上市后的定价将在30万美元至50万美元之间。

通用型CAR-T疗法的出现无疑有助于解决规模生产的瓶颈，降低成本提高可及性，在患者自身无法提供足够的T细胞时能够多一种选择，但同时该疗法也要接受更为严苛的检验。Endpoints News主编John Carroll在报道中指出，自体移植的领导者之所以采用来源于患者自身的细胞正是为了避免免疫反应。

第二军医大学肿瘤生物治疗诊治中心主任钱其军表示，异体细胞治疗还存在着疾病传染的风险，排除传染风险进行的各种检查则意味着成本大幅增加。此外，活细胞检查窗口期有限，放行检查设计得太简单，安全性可能会有问题；放行检查设计太复杂，活细胞则可能失效。

事实上，CAR-T疗法仍处于从实验室向临床转化的阶段，商业化应用尚不成熟，无论是有效性还是安全性，都有待通过更广泛的临床研究来进一步验证和完善。

问题2： 药品还是技术？

当务之急是“用数据证明疗效”

业内对通用型CAR-T疗法的期待，在一定程度上反映了CAR-T疗法被作为药品开发的潜力。据介绍，CAR-T细胞免疫治疗涉及到两大核心环节：一是用于制备CAR-T细胞的基因修饰载体的生产，即CAR慢病毒载体的生产；二是CAR-T细胞的制备和应用，包括采集患者的免疫细胞、体外细胞培养、转染、扩增和回输等制备和治疗过程。前者偏向生物工程产品，后者偏向医疗技术。

由于国内在政策层面没有明确定义CAR-T疗法为“药品”还是“技术”，业界一直在不断讨论和探索，如何一方面更好地把握技术产品的有效性和安全性，另一方面促进细胞免疫治疗临床研究，在尽早惠及患者的同时管控临床应用的风险。

记者近日在检索ClinicalTrials.gov网站时发现，目前全球范围内已登记的与CAR-T相关的临床试验近300个，其中中国开展的临床试验数量仅次于美国，且绝大部分申报方为具有一定科研实力的医院。根据浙商证券有关报告显示，如果以国内每年 429.2 万新增肿瘤患者10%的治疗比例，30万人民币费用估算，中国CAR-T和TCR-T治疗的潜在市场超过1000亿元。

2016年12月17日，CDE发布《细胞制品研究与评价技术指导原则（征求意见稿）》，有不少业内人士认为国内细胞治疗将按照药品管理，大幅提高产业门槛，有望结束细胞治疗领域鱼龙混杂局面走向正轨。

但有专家告诉记者，一个新药从临床前到临床研究到上市，实际上要花费非常漫长的时间，我国典型的细胞治疗药物DC疫苗开发已经历时十余年，现在仍然处于临床试验中，技术属性较强的细胞治疗与一般药品的监管是否一视同仁值得商榷。

“对于企业而言，当务之急是用数据真正证明细胞免疫治疗的疗效，证明它确确实实安全有效并且可控，对老百姓有益，政策才有可能放开，这样也更加有利于整个行业的发展。”钱其军坦言。

（转化医学网360zhyx.com）