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腾讯登录2017热词预测之CAR-T疗法——免疫疗法的耀眼新星
| 导读 | CAR-T(Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy)，即嵌合抗原受体T细胞免疫疗法，简单来说是从癌症病人身上分离免疫T细胞，利用基因工程技术给T细胞加入一个能识别肿瘤细胞，并且同时激活T细胞杀死肿瘤细胞的嵌合抗体，再进行体外培养，大量扩增CAR-T细胞，把扩增好的CAR-T细胞输回病人体内，帮助病人抗击肿瘤细胞。 |
CAR-T(Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy)，即嵌合抗原受体T细胞免疫疗法，简单来说是从癌症病人身上分离免疫T细胞，利用基因工程技术给T细胞加入一个能识别肿瘤细胞，并且同时激活T细胞杀死肿瘤细胞的嵌合抗体，再进行体外培养，大量扩增CAR-T细胞，把扩增好的CAR-T细胞输回病人体内，帮助病人抗击肿瘤细胞。
1989 年，Gross 及其团队第一次提出了“嵌合受体”的概念，基本形成了第一代CAR-T 细胞的雏形，但其近几年才被改良使用到临床中的新型细胞疗法。在急性白血病和非霍奇金淋巴瘤的治疗上有着显著的疗效，被认为是最有前景的肿瘤治疗方式之一。正如所有的技术一样，CAR-T技术也经历一个漫长的演化过程，正是在这一系列的演化过程中，CAR-T技术逐渐走向成熟。成为免疫疗法中一颗耀眼的新星。
一、CAR-T细胞疗法技术为何受追捧？
1、治疗更精准。由于CAR-T细胞是应用基因修饰病人自体的T细胞，利用抗原抗体结合的机制，能克服肿瘤细胞通过下调MHC分子表达以及降低抗原递呈等免疫逃逸，让肿瘤细胞无所逃遁。
2、多靶向更精准。CAR既可以利用肿瘤蛋白质抗原，又可利用糖脂类非蛋白质抗原，扩大了肿瘤抗原靶点范围，CAR-T细胞作用过程不受MHC的限制。
3、杀瘤范围更广。鉴于很多肿瘤细胞表达相同的肿瘤抗原，针对某一种肿瘤抗原的CAR基因构建一旦完成，便可以被广泛利用。
4、杀瘤效果更持久。新一代CAR结构中加入了促进T细胞增殖与活化的基因序列，能保证T细胞进入体内后还可以增殖，CAR-T细胞具有免疫记忆功能，可以长期在体内存活。
近年来，CAR-T免疫疗法除了被用来治疗急性白血病和非霍奇金淋巴瘤之外，经改进后，也被用来治疗实体瘤、自身免疫疾病、HIV感染和移植排斥等疾病，具有更广阔的应用空间。
二、研究进展
JVI：首次利用CAR-T免疫疗法杀死被HIV感染的细胞
来自美国加州大学洛杉矶分校AIDS研究所和AIDS研究中心的研究人员证实最近发现的抗体能够被用来产生一种特定类型的嵌合抗原受体（CAR）T细胞（CAR-T），然后就能够利用这种CAR-T杀死被HIV-1感染的细胞。相关研究结果发表在2016年8月那期Journal of Virology期刊上，论文标题为“HIV-1-Specific Chimeric Antigen Receptors Based on Broadly Neutralizing Antibodies”。作者提出“在试管取得的成功并不一定适用于人体中”，因此下一步就是发现将这些抗体用于人体的策略。但是这种免疫疗法有巨大的希望在进一步的研究中向前进一步推进。
Science：重大突破！利用CAAR-T细胞疗法靶向治疗自身免疫疾病
Science, doi:10.1126/science.aaf6756
来自美国、意大利和瑞士的研究人员发现一种方法将导致自身免疫疾病的一部分制造抗体的B细胞清除，同时不会伤害免疫系统其余部分。他们研究的一种自身免疫疾病被称作寻常性天疱疮（pemphigus vulgaris, PV），在这种疾病中，病人自己的免疫细胞攻击一种在正常条件下将皮肤细胞粘附在一起的被称作桥粒芯蛋白-3（desmoglein-3, Dsg3）的蛋白。相关研究结果于2016年6月30日在线发表在Science期刊上，论文标题为“Reengineering chimeric antigen receptor T cells for targeted therapy of autoimmune disease”。
Immunity：重大进展！利用新型CAR-T免疫疗法治疗实体瘤
Immunity, doi:10.1016/j.immuni.2016.05.014
在一项新的研究中，来自美国宾夕法尼亚大学的研究人员描述了他们经过基因修饰设计出一种识别一种组合物--由一种已知的癌症相关表面蛋白和一种癌症相关糖分子组成---的CAR能够用于CAR-T免疫疗法中以便治疗一系列实体瘤。他们在胰腺癌模式小鼠体内证实了这种新的CAR-T疗法的有效性。相关研究结果于2016年6月21日在线发表在Immunity期刊上，论文标题为“Engineered CAR T Cells Targeting the Cancer-Associated Tn-Glycoform of the Membrane Mucin MUC1 Control Adenocarcinoma”。
JCI：利用表达CAR的调节性T细胞阻止移植排斥
Journal of Clinical Investigation, doi:10.1172/JCI82771; doi:10.1172/JCI86827
在一项新的研究中，来自加拿大英属哥伦比亚大学的研究人员开发出一种基因疗法，它对一类被称作调节性T细胞（T regulatory cells, Tregs）的免疫细胞进行编程，从而保护移植组织免受病人免疫系统的排斥。相关研究结果发表在2016年4月1日那期Journal of Clinical Investigation期刊上，论文标题为“Alloantigen-specific regulatory T cells generated with a chimeric antigen receptor”。
论文通信作者Megan Levings博士说，“随着进一步研究，Tregs有可能作为一种活体药物阻止移植细胞和器官免受免疫攻击。”
JCI：利用TanCAR-T免疫疗法实体瘤大有可为
Journal of Clinical Investigation, doi:10.1172/JCI83416
来自美国贝勒医学院、德州儿童癌症中心、贝勒细胞与基因疗法中心、德州儿童医院和休斯顿卫理公会医院的研究人员发现一种基于靶向特异性表面分子的新策略能够清除胶质母细胞瘤模式小鼠体内的大多数癌细胞、阻止肿瘤逃避免疫检测、更好地控制肿瘤和改善小鼠存活。相关研究结果于2016年7月18日发表在Journal of Clinical Investigation期刊上，论文标题为“Tandem CAR T cells targeting HER2 and IL13Rα2 mitigate tumor antigen escape”。论文通信作者为贝勒医学院和德州儿童癌症中心儿科副教授Nabil Ahmed博士。
三、公司动态
2016年1月，辉瑞宣布与Cellectis合作，杀入CAR-T细胞治疗领域。并表达了要超越Novartis和Juno等CAR-T行业巨头的愿望。此前
2月，Baxalta公司与基因编辑公司Precision BioSciences宣布达成一项全球性合作，开发基于健康供体T细胞的新型嵌合抗原受体T细胞免疫疗(CAR-T)，以用于多种癌症的治疗。
3月18日，罗氏与KITE 制药达成合作交易，共同开发前者PD-L1药物atezolizumab与后者CAR-T疗法KTE-C19针对难治性、侵袭性非霍奇金淋巴瘤患者的联合疗法。
7月，Juno因为3名患者脑水肿相继死亡，JCAR015项目因此被FDA叫停。Juno方面给出的解释是这3名患者是接受了氟达拉滨（fludarabine）预处理，公司表示他们将停止使用氟达拉滨，而使用环磷酰胺（cytoxan）进行预处理。FDA很快接受了这个解释。
8月，英国伦敦的生物医药公司Cell Medica就宣布和美国著名科研机构贝勒医学院达成合作共同开发新一代CAR-T疗法，Cell Medica公司和贝勒医学院将专注于利用CAR改造自然杀伤性细胞（NKT）以将CAR-T技术应用在实体瘤治疗领域。
9月份，由于CAR-T在全球的布局遇挫以及未知因素，Novartis宣布解散其细胞与基因治疗研究部门400多人，并入肿瘤业务部门。120人员工将不幸被裁掉。Novartis方面认为，此次调整只是一个内部组织设计的自然演变的过程。这并不会影响公司原计划明年年初提交CAR-T细胞疗法-CTL019用于治疗复发难治性急性淋巴细胞白血病的上市申请。
10月份，上海昆朗提供支持，在中国医学科学院血液病医院、江苏省人民医院、武汉同济医院等18家医院设立临床研究中心，目的为了评价CAR-T治疗 复发/难治性血液肿瘤的安全性和临床有效性，为更广泛的应用于临床治疗提供依据。
11月23日晚，Juno公司宣布暂停处于II期临床试验CAR-T 疗法JCAR015 项目。此次叫停，主要是因为又有两名患者在接受该项目治疗时出现严重脑水肿症状，造成又2名患者死亡。此次死亡事件已无法以七月份的氟达拉滨预处理方案理由向FDA提出合理解释。Juno公司股价拦腰减半。
尽管现阶段CAR-T疗法存在诸多技术难题，但是其取得的临床试验疗效已是医学界重大突破，随着技术的发展，难题会被逐步攻克， CAR-T疗法仍是目前最具市场潜力的肿瘤精准治疗方式之一。2017年它将带给我们什么样的惊喜？我们拭目以待。（转化医学网360zhyx.com）
1989 年，Gross 及其团队第一次提出了“嵌合受体”的概念，基本形成了第一代CAR-T 细胞的雏形，但其近几年才被改良使用到临床中的新型细胞疗法。在急性白血病和非霍奇金淋巴瘤的治疗上有着显著的疗效，被认为是最有前景的肿瘤治疗方式之一。正如所有的技术一样，CAR-T技术也经历一个漫长的演化过程，正是在这一系列的演化过程中，CAR-T技术逐渐走向成熟。成为免疫疗法中一颗耀眼的新星。
一、CAR-T细胞疗法技术为何受追捧？
1、治疗更精准。由于CAR-T细胞是应用基因修饰病人自体的T细胞，利用抗原抗体结合的机制，能克服肿瘤细胞通过下调MHC分子表达以及降低抗原递呈等免疫逃逸，让肿瘤细胞无所逃遁。
2、多靶向更精准。CAR既可以利用肿瘤蛋白质抗原，又可利用糖脂类非蛋白质抗原，扩大了肿瘤抗原靶点范围，CAR-T细胞作用过程不受MHC的限制。
3、杀瘤范围更广。鉴于很多肿瘤细胞表达相同的肿瘤抗原，针对某一种肿瘤抗原的CAR基因构建一旦完成，便可以被广泛利用。
4、杀瘤效果更持久。新一代CAR结构中加入了促进T细胞增殖与活化的基因序列，能保证T细胞进入体内后还可以增殖，CAR-T细胞具有免疫记忆功能，可以长期在体内存活。
近年来，CAR-T免疫疗法除了被用来治疗急性白血病和非霍奇金淋巴瘤之外，经改进后，也被用来治疗实体瘤、自身免疫疾病、HIV感染和移植排斥等疾病，具有更广阔的应用空间。
二、研究进展
JVI：首次利用CAR-T免疫疗法杀死被HIV感染的细胞
来自美国加州大学洛杉矶分校AIDS研究所和AIDS研究中心的研究人员证实最近发现的抗体能够被用来产生一种特定类型的嵌合抗原受体（CAR）T细胞（CAR-T），然后就能够利用这种CAR-T杀死被HIV-1感染的细胞。相关研究结果发表在2016年8月那期Journal of Virology期刊上，论文标题为“HIV-1-Specific Chimeric Antigen Receptors Based on Broadly Neutralizing Antibodies”。作者提出“在试管取得的成功并不一定适用于人体中”，因此下一步就是发现将这些抗体用于人体的策略。但是这种免疫疗法有巨大的希望在进一步的研究中向前进一步推进。
Science：重大突破！利用CAAR-T细胞疗法靶向治疗自身免疫疾病
Science, doi:10.1126/science.aaf6756
来自美国、意大利和瑞士的研究人员发现一种方法将导致自身免疫疾病的一部分制造抗体的B细胞清除，同时不会伤害免疫系统其余部分。他们研究的一种自身免疫疾病被称作寻常性天疱疮（pemphigus vulgaris, PV），在这种疾病中，病人自己的免疫细胞攻击一种在正常条件下将皮肤细胞粘附在一起的被称作桥粒芯蛋白-3（desmoglein-3, Dsg3）的蛋白。相关研究结果于2016年6月30日在线发表在Science期刊上，论文标题为“Reengineering chimeric antigen receptor T cells for targeted therapy of autoimmune disease”。
Immunity：重大进展！利用新型CAR-T免疫疗法治疗实体瘤
Immunity, doi:10.1016/j.immuni.2016.05.014
在一项新的研究中，来自美国宾夕法尼亚大学的研究人员描述了他们经过基因修饰设计出一种识别一种组合物--由一种已知的癌症相关表面蛋白和一种癌症相关糖分子组成---的CAR能够用于CAR-T免疫疗法中以便治疗一系列实体瘤。他们在胰腺癌模式小鼠体内证实了这种新的CAR-T疗法的有效性。相关研究结果于2016年6月21日在线发表在Immunity期刊上，论文标题为“Engineered CAR T Cells Targeting the Cancer-Associated Tn-Glycoform of the Membrane Mucin MUC1 Control Adenocarcinoma”。
JCI：利用表达CAR的调节性T细胞阻止移植排斥
Journal of Clinical Investigation, doi:10.1172/JCI82771; doi:10.1172/JCI86827
在一项新的研究中，来自加拿大英属哥伦比亚大学的研究人员开发出一种基因疗法，它对一类被称作调节性T细胞（T regulatory cells, Tregs）的免疫细胞进行编程，从而保护移植组织免受病人免疫系统的排斥。相关研究结果发表在2016年4月1日那期Journal of Clinical Investigation期刊上，论文标题为“Alloantigen-specific regulatory T cells generated with a chimeric antigen receptor”。
论文通信作者Megan Levings博士说，“随着进一步研究，Tregs有可能作为一种活体药物阻止移植细胞和器官免受免疫攻击。”
JCI：利用TanCAR-T免疫疗法实体瘤大有可为
Journal of Clinical Investigation, doi:10.1172/JCI83416
来自美国贝勒医学院、德州儿童癌症中心、贝勒细胞与基因疗法中心、德州儿童医院和休斯顿卫理公会医院的研究人员发现一种基于靶向特异性表面分子的新策略能够清除胶质母细胞瘤模式小鼠体内的大多数癌细胞、阻止肿瘤逃避免疫检测、更好地控制肿瘤和改善小鼠存活。相关研究结果于2016年7月18日发表在Journal of Clinical Investigation期刊上，论文标题为“Tandem CAR T cells targeting HER2 and IL13Rα2 mitigate tumor antigen escape”。论文通信作者为贝勒医学院和德州儿童癌症中心儿科副教授Nabil Ahmed博士。
三、公司动态
2016年1月，辉瑞宣布与Cellectis合作，杀入CAR-T细胞治疗领域。并表达了要超越Novartis和Juno等CAR-T行业巨头的愿望。此前
2月，Baxalta公司与基因编辑公司Precision BioSciences宣布达成一项全球性合作，开发基于健康供体T细胞的新型嵌合抗原受体T细胞免疫疗(CAR-T)，以用于多种癌症的治疗。
3月18日，罗氏与KITE 制药达成合作交易，共同开发前者PD-L1药物atezolizumab与后者CAR-T疗法KTE-C19针对难治性、侵袭性非霍奇金淋巴瘤患者的联合疗法。
7月，Juno因为3名患者脑水肿相继死亡，JCAR015项目因此被FDA叫停。Juno方面给出的解释是这3名患者是接受了氟达拉滨（fludarabine）预处理，公司表示他们将停止使用氟达拉滨，而使用环磷酰胺（cytoxan）进行预处理。FDA很快接受了这个解释。
8月，英国伦敦的生物医药公司Cell Medica就宣布和美国著名科研机构贝勒医学院达成合作共同开发新一代CAR-T疗法，Cell Medica公司和贝勒医学院将专注于利用CAR改造自然杀伤性细胞（NKT）以将CAR-T技术应用在实体瘤治疗领域。
9月份，由于CAR-T在全球的布局遇挫以及未知因素，Novartis宣布解散其细胞与基因治疗研究部门400多人，并入肿瘤业务部门。120人员工将不幸被裁掉。Novartis方面认为，此次调整只是一个内部组织设计的自然演变的过程。这并不会影响公司原计划明年年初提交CAR-T细胞疗法-CTL019用于治疗复发难治性急性淋巴细胞白血病的上市申请。
10月份，上海昆朗提供支持，在中国医学科学院血液病医院、江苏省人民医院、武汉同济医院等18家医院设立临床研究中心，目的为了评价CAR-T治疗 复发/难治性血液肿瘤的安全性和临床有效性，为更广泛的应用于临床治疗提供依据。
11月23日晚，Juno公司宣布暂停处于II期临床试验CAR-T 疗法JCAR015 项目。此次叫停，主要是因为又有两名患者在接受该项目治疗时出现严重脑水肿症状，造成又2名患者死亡。此次死亡事件已无法以七月份的氟达拉滨预处理方案理由向FDA提出合理解释。Juno公司股价拦腰减半。
尽管现阶段CAR-T疗法存在诸多技术难题，但是其取得的临床试验疗效已是医学界重大突破，随着技术的发展，难题会被逐步攻克， CAR-T疗法仍是目前最具市场潜力的肿瘤精准治疗方式之一。2017年它将带给我们什么样的惊喜？我们拭目以待。（转化医学网360zhyx.com）
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