诺华新药Kisqali获FDA批准 一线治疗HR+/HER2-晚期或转移性乳腺癌

瑞士制药巨头诺华（Novartis）研发的新型口服靶向抗癌药Kisqali（ribociclib，前称LEE011）近日喜获美国食品和药物管理局（FDA）批准，联合芳香酶抑制剂，作为一种初始内分泌疗法，用于绝经后女性激素受体阳性/人类表皮生长因子受体2阴性（HR+/HER2-）晚期或转移性乳腺癌的一线治疗。

Kisqali是一种选择性细胞周期蛋白依赖性激酶4/6（CDK4/6）抑制剂，此前已被FDA授予突破性药物资格（BTD）和优先审查资格。Kisqali的获批，是基于关键性III期临床研究MONALEESA-2的卓越疗效数据。该研究是一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心全球注册临床研究，在668例既往未接受系统治疗（初治）控制其晚期病情的绝经后女性激素受体阳性/人类上皮生长因子受体阴性（HR+/HER2-）晚期或转移性乳腺癌患者中开展，评估了ribociclib+来曲唑（letrozole，一种芳香化酶抑制剂）组合疗法相对于来曲唑单药治疗的疗效和安全性。

研究中，患者以1：1的比例随机分配至ribociclib（600mg/天，治疗3周，停药一周）或安慰剂，同时各组配合来曲唑（2.5mg/天）治疗。该研究的主要终点是无进展生存期（PFS），次要终点包括：总生存期（OS），总缓解率（ORR），临床收益率，健康相关的生活治疗，安全性及耐受性。

根据独立数据监测委员会（IDMC）开展的一项既定中期分析显示，与来曲唑（letrozole）相比，ribociclib+来曲唑联合治疗使疾病进展或死亡风险显著降低44%，在中期分析时，ribociclib+来曲唑联合治疗组有超过一半的患者仍然存活且疾病无进展，因此中位PFS无法确定（95%CI:19.3个月-未达到），来曲唑单药治疗组中位PFS为14.7个月（95%CI:13.0-16.5个月），数据具有统计学显著差异（HR=0.556（95%CI:0.429-0.710），p＜0.0001），达到了研究的主要终点。额外随访11个月的数据显示，ribociclib+来曲唑联合治疗组中位PFS为25.3个月，来曲唑单药治疗组中位PFS为16.0个月。目前，总生存期（OS）数据尚未成熟。

MONALEESA-2研究的首席研究员、美国德州大学MD安德森癌症中心乳腺肿瘤科医学教授Gabriel N.Hortobagyi医学博士表示，对于这种严重类型（HR+/HER2-）的乳腺癌女性患者群体而言，MONALEESA-2研究的数据具有非常重大的意义。这些结果证实，诸如ribociclib的CDK4/6抑制剂联合一种芳香酶抑制剂的组合方案，应该用作临床上HR+/HER2-晚期乳腺癌初始治疗的一种新的标准护理方案。

用药方面，Kisqali可与或不与食物同服，每日一次口服剂量为600mg（3片，每片200mg），治疗3周之后停药1周，同时每天配合芳香酶抑制剂治疗。

CDK4/6抑制剂领域：辉瑞一家独大局面瓦解

值得一提的是，此次诺华Kisqali（ribociclib）获批上市，也标志着CDK4/6抑制剂领域，美国制药巨头辉瑞（Pfizer）一家独大的局面宣告瓦解。在此之前，辉瑞的抗癌药Ibrance是市面上首个也是唯一一个CDK4/6抑制剂，该药于2015年2月获FDA加速批准，用于HR+/HER2-晚期或转移性乳腺癌女性患者的一线治疗。2016年2月，FDA进一步批准Ibrance用于接受内分泌治疗后病情进展的HR+/HER2-晚期或转移性乳腺癌的二线治疗。

此前，全球知名市场调研机构GlobalData发布报告指出，辉瑞的Ibrance将主导HER2-乳腺癌市场，但该领域将很快迎来其他竞争对手，其中就包括诺华的ribociclib，另外一个是礼来的abemaciclib。尽管辉瑞Ibrance已率先上市，但业界对诺华ribociclib也抱有相当大的期望，有分析师预计，后者的年销售峰值将突破20亿美元。

Kisqali和Ibrance均为口服靶向性CDK4/6抑制剂，能够选择性抑制细胞周期蛋白依赖性激酶4/6（CDK4/6），恢复细胞周期控制，阻断肿瘤细胞增殖。细胞周期失控是癌症的一个标志性特征，CDK4/6在许多癌症中均过度活跃，导致细胞增殖失控。CDK4/6是细胞周期的关键调节因子，能够触发细胞周期从生长期（G1期）向DNA复制期（S1期）转变。在雌激素受体阳性（ER+）乳腺癌中，CDK4/6的过度活跃非常频繁，而CDK4/6是ER信号的关键下游靶标。临床前数据表明，CDK4/6和ER信号双重抑制具有协同作用，并能够抑制G1期ER+乳腺癌细胞的生长。

在美国，乳腺癌是女性群体中第二大最常见癌症类型。据美国癌症学会（ACS）预测，在2017年，美国将有超过25万例女性确诊浸润性乳腺癌，多达三分之一的早期乳腺癌随后会发展为转移性疾病。（新浪医药编译/newborn）

文章参考来源：Novartis Kisqali® (ribociclib, LEE011) receives FDA approval as first-line treatment for HR+/HER2- metastatic breast cancer in combination with any aromatase inhibitor

（转化医学网360zhyx.com）