CTC何时带来检验医学的春天？

“如果CTC开到检验科，将来医生可能会照检验人员要精准的、个体化的诊断结果；CTC做下去，未来检验科可能就能向患者提供精准的药物筛选结果，这对于检验人员来说，真是意味着春天的到来。”在近日的循环肿瘤细胞（CTC）技术应用的会议上，检验科医生刘杰如是说。

CTC备受关注迎来“第二春”

饱受关注的CTC并不是一夜之间“火”起来的。研究员胡志远表示，不同于随着测序技术发展而广为人知的ctDNA（循环肿瘤DNA）技术，CTC虽然有着170多年的历史，但只在近十五年随着生物技术的发展才逐渐崭露头角，对此他称这让CTC“这一稍显古老的概念焕发出了新的光彩”。

胡志远介绍说，CTC是存在于外周血中的各类肿瘤细胞的统称，因自发或诊疗操作会从实体肿瘤病灶（原发灶、转移灶）脱落，大部分CTC在进入外周血后发生凋亡或被吞噬，只有少数能够逃逸并锚着发展成为转移灶。而近年来的大量文献证明，CTC与早期癌症的不良预后相关，涵盖乳腺癌、膀胱癌、头颈癌、睾丸生殖细胞癌与结直肠癌等多种癌症。

1869年，澳大利亚病理学家约翰·阿什沃思首次发现CTC，他在死去的肿瘤患者的尸检中发现了循环肿瘤细胞，并且推测其对于肿瘤本身具有影响：“在血液中发现的这些癌细胞对于患者至关重要……有一件事可以确认，它们（CTC）沿着循环系统而迁移”。

约翰·阿什沃思的发现无疑有重大启示意义，研究员刘毅在报告中说：“CTC的出现，一定程度代表了原发灶的肿瘤侵入血管的能力，另一方面代表着在远端转移并形成转移灶的机会。总的来讲，CTC是一个非常好的预后指标。”

如今，CTC已经成为当下最为主流的液体活检技术之一。作为诸多肿瘤标志物中的一种，CTC在临床检验环节备受关注，大有迎来“第二春”之势。特别是近年来单细胞测序技术进展迅猛，对CTC单细胞测序的研究也大量开展。2016年，一项“利用单细胞CTC多重转录组来研究肿瘤异质性”的工作成为单细胞测序领域一个重要进展。

多项特质促CTC研究最深入

原本，就技术门槛上而言，随着测序技术的进步，ctDNA检测变得最为容易，也是液体活检领域发展最快的分支。然而，与会专家介绍说，由于ctDNA并不具备完整的细胞形态，临床人员很难对其呈现的结果进行更深层次的研讨。因此，尽管CTC的检测方法复杂，但CTC具备完整的细胞形态，包含整个细胞的基因组、转录组和蛋白质组，并且可以进行全基因组测序、miRNA、mRNA表达、突变检测等多项检测，CTC反而一直在液体活检领域的临床研究中最为深入。

在临床直接应用中，CTC的风头也盖过ctDNA。资料显示，经过美国食品与药物管理局（FDA）认证的可以直接应用于临床的液体活检技术在CTC里有三项，在ctDNA里只有有肺癌的EGFR突变检测一项。

此外，ctDNA的早期检测还“必然要面临超高测序深度和区分假阳性的问题”。在1 mL血液中，CTC的个数从个位数到上千不等，而ctDNA则仅约有0.8 ng。

无怪乎检验科医生徐国宾当场表示：“随着近年来影像学和分子诊断技术的进步，癌症的早期诊断成为可能。相对于血清肿瘤标志物和ctDNA在肺癌早期筛查中的局限性，CTC具有更加明显的潜在价值。”

不过，刘毅表示，当前CTC在晚期肿瘤患者身上的应用最为广泛。他以罹患乳腺癌的“中国好声音”歌手姚贝娜为例提出，通过CTC动态监测可以对患者术后的治疗效果进行评价，来提示患者是否需要进一步治疗（也可避免低风险患者的过度治疗）。此外由于肿瘤的异质性的原因，CTC检测还可以化身更强大的工具——介入到患者药物的筛选。

“CTC明显优于传统生化标志物，传统影像学至少需要12周可以进行可靠的判断，而CTC的判断为第四周。”刘毅说，而从准确性上来说，CTC的加入，又使得传统影像学的判断变得更加准确。

由于CTC明显的临床应用潜力，目前美国、欧洲、中国等多个科研机构都在进行不同规模的CTC临床应用探索。胡志远表示，CTC正在临床领域大显身手，癌症早筛、预后监测、用药指导、患者分层等领域都出现了大批重要临床结果。

临床应用仍有挑战

和其他新兴技术手段一样，在投入临床应用伊始，CTC技术也面临一些迫在眉睫的问题。

首先是CTC的捕获问题。目前，CTC的捕获手段已达40多种，然而真正能够做到多（捕获效率高）、纯（杂细胞少）、全（不同分型、早期晚期各个阶段） 、 低（成本低）且自动化程度高的捕获手段却屈指可数。

“CTC还在发展过程中，方法学日新月异、百花齐放。这是好现象，但也在临床应用上带来一些困扰：临床如何选择新技术，CTC如何迅速用到临床上？”这背后是规范化和常规化的问题。专家建议，对于这两个问题，CTC产业联盟可以出台一个适用于当下各个企业的团体标，以更好地推广CTC临床应用。

“各家CTC技术公司应当相互扶持、共同发展，共同促进中国循环肿瘤细胞（CTC）技术有序、快速地发展，向临床界推出更多有具有临床价值的CTC技术和产品。”专家表示，从长远发展的角度来看，CTC产业联盟接下来应推出大规模的临床试验，从而制定CTC行业的标准。

比如癌症早筛。“我们利用CTC做癌症早筛还是很有希望的，眼下只是数据量的问题。”研究员胡志远表示，接下来他希望能够开展合作，发挥中国数据量大的优势，争取早日拿到早筛大数据，以大幅提升患者的5年生存率。

（转化医学网360zhyx.com）