新型的治疗性双抗体

抗体是我们免疫系统的重要组成部分。它们具有精准靶向性，在我们体内持续进化以帮助避开疾病。抗体药物的使用始于20世纪70年代诺贝尔奖级别的突破，由此形成了大量抗体生产的科学基础。到20世纪80年代中期，FDA已批准了首个治疗性抗体，而1990年代后期，科学家和医生们已开发了用于癌症治疗的首个抗体，引领着肿瘤学“靶向药物”时代。

在美国，现在有十几种抗体已获批用于癌症治疗。

自从治疗性抗体的出现，癌症治疗的创新未曾放缓速度。今天，生物学已从描述性科学发展成允许科学家们工程改造潜在的新型治疗性抗体。这些“抗体工程”能够从分子水平修补抗体，创造出新级别的药物。

（一）  糖基化工程抗体：具有修饰的糖分子，被设计用于帮助免疫系统攻击癌细胞。

治疗性抗体对抗癌症的可能方法之一是通过结合肿瘤细胞表面的蛋白，标记这些细胞使免疫系统进行攻击。该攻击信号通过粘附于抗体尾端的糖分子（称为“糖基化”）进行部分控制。

实验室研究显示改变这些糖型，科学家能够促进抗体药物作用于免疫系统，该免疫系统可能增强其攻击肿瘤的能力。

（二）  抗体-药物偶联物：集合了抗体和化疗，直接输送药物到癌细胞

另一种新级别的基于抗体的药物是抗体-药物偶联物，或成为ADC。这些癌症药物集合了抗体的靶向能力和化疗所具有的破坏癌细胞能力。这使得药物被直接输送到癌细胞，而减弱了化疗对健康细胞的影响。

（三）  单臂单抗：为修饰抗体，用于抑制对典型双臂抗体无应答的癌细胞靶点

单克隆抗体为Y型结构，具有二价结合能力。然而，有时二并非优于一。如果信号驱动癌症生长来自肿瘤细胞表面两种蛋白的联合，具有双臂的抗体药物危害可能比优点更多。它实际上会打开而非关闭信号通路。

这就是另一种抗体发明出现的理由—单臂或“单价”抗体。

（四）  双特异性抗体：是“二合一”抗体，可识别两种不同靶点

抗体是有力的工具，因为它们能够从数十亿个靶点或者抗原表位里识别其中一个。同时，我们知道癌症涉及多方面机制。由此，科学家利用双靶向结合特性工程改造抗体。尽管这些新发明有希望成为潜在的现代生物学的奇迹，但它们的设计方法非常简单：改变抗体蛋白的序列，使单个抗体能够找到两种不同的靶点。

科学家正在寻找任何一种能够想象出来的方法完成这一目标（Y型抗体的每一个臂都能结合两个靶点，每个臂结合一种不同的靶点，等等）。

谈到双特异性抗体，就不能不提到该领域的领袖---保罗·卡特（Paul Carter）:

保罗•卡特，1986年以博士后研究员身份就职于基因泰克（Genentech），2000年离职时为高级科学家和研究所博士后课程的领头人。之后任职西雅图genentic VP。2010年作为高级总监和资深科学家又重新入职基因泰克，领导抗体工程部门。其在药物开发中最重要的贡献为启动基因泰克的抗体人源化计划，是5种已进入临床阶段的人源化或全人抗体的共同发明人，其中一种人源化抗体之后进入商业化生产。他发表或共同发表了大约100篇科学文章，总共被引用超过12500次。是至少39篇美国授权专利发明人或共同发明人。共同承办了11期关于抗体工程和抗体治疗的国际会议。以进行了超过100次的会议演讲和邀请讲座，包括4次主题演讲。其实验室开发的抗体Fab片段高表达技术随后用于抗体药物的生产，该药物现已上市。他还开发了“knobs-into-holes”（KIH）技术用于创造双特异性人IgG和其他双功能分子。该技术被用于一种特异性的单价抗体（该抗体已进入临床III期评估），以及数种临床/临床前阶段的双特异性抗体。其中一种进入临床I期的双特异性抗体，为Roche公司的CEA-TCB(RO6958688; RG7802)。

CEA-TCB结构示意图

（图片来源：Clin Cancer Res; 22(13)July 1, 2016）

CEA-TCB（TCB，T-cell bispecific antibody）结构如上图所示，具有双靶向CEA（癌胚抗原）和CD3（T细胞表面抗原）的能力，采用了KIH技术保证两条具有Fc的多肽形成异二聚体，又采用了Crossmab技术避免了轻重链错配。该双抗体具有3价的结合能力，2个CEA结合位点和1个CD3结合位点，整体分子量约为200kDa，左右非对称且相差50kDa。

在2017年6月的ASCO会议上，口头报告了该抗体在临床I期的数据，见表1和2：

表1：CEA-TCB针对晚期结直肠癌疗效数据

注：绝大多数为MS 3L + MSS*（RECIST 数据）

*: 研究者报告数据

^: ASCO口头演讲仅报告了用药量≥60mg的患者疗效数据（31例）

**: 额外的10例患者因参加研究时间不足8周未接受第一次肿瘤评估而未纳入疗效表格 ；

表2：CEA-TCB I期临床试验安全性数据

注：*相关安全性记录，因研究1中第一例DLT发生于40mg组（研究2为160mg）

**发生4-5级的高剂量600mg用于第一次和第二次给药，已超过最大耐受剂量（MTD，定义为400mg）。根据研究者的评估，研究1中的DLT事件可能与肿瘤溶解炎症相关

†无证据显示联合治疗会发生新的毒性

根据两个试验中所有记录的不良事件，绝大多数观察到的不良事件为1-2级，单药治疗中7.9%的不良事件和联合治疗中8.1%的不良事件为3级或以上

CEA-TCB治疗结直肠癌I期临床试验的有效性与安全性数据可以看出其具备以下几个特点临床数据的启示：

1.   利用CD3的T细胞招募疗法对于结直肠癌有较好疗效，特别是对于MSI-L/MSS这些针对免疫治疗不够敏感的患者依然有效；

2.   与PD-L1单抗联用可显著提高疗效；

3.   安全性可接受，联合抗PD-L1单抗未增加毒性；

国内的双特异性抗体开发，也有多家正在进行，其中武汉友芝友生物制药有限公司的YBODY 进展最快。

YBODY结构示意图

YBODY为友芝友具有自主知识产权的双特异抗体（申请发明专利37项，已授权7项，其中3项美国授权，覆盖多达35种肿瘤靶点），其结构如上图所示，具有双靶向肿瘤抗原和CD3的能力，采用了KIH和Salt-bridge技术保证两条有Fc的多肽更高效的形成异二聚体，同时CD3结合区域采用单链可变区（ScFv）结构避免了轻重链错配。该双抗体具有2价的结合能力，1个肿瘤结合位点和1个CD3结合位点，整体分子量为125kDa，左右非对称且相差25kDa。目前正在临床申报阶段，预计今年10月份进入临床I期。

由结构可知，YBODY与CEA-TCB有诸多类似的方面，见表3：

表3：CEA-TCB与YBODY的比较

对比CEA-TCB发现，YBODY在生产和纯化方面具有更多优势，而其他方面也未有明显差异，表明YBODY预期在癌症治疗方面也将拥有光明的前景，更说明YBODY这个平台具有可与国际水平相比肩的实力。我们也由衷地期望，中国的双抗体，能够为全人类的健康贡献出自己的力量。

附：武汉友芝友生物制药有限公司研发管线

参考文献：

1． Roche presents the first Phase I efficacy and safety data on CEA-TCB (CEA CD3 TCB), a novel T-cell bispecific antibody targeting solid tumours， http://www.roche.com/investors/updates/inv-update-2017-05-18.html.

2．A Novel Carcinoembryonic Antigen T-Cell Bispecific Antibody (CEA TCB) for the Treatment of Solid Tumors. Clin Cancer Res; 22(13)July 1, 2016.

（转化医学网360zhyx.com）