《自然》：开天辟地！美德两国团队同时宣布，抗癌个性化疫苗首次大获成功，两项临床试验效果喜人 | 临床大发现

2017年7月7日，美国波士顿达纳-法伯癌症研究所Catherine Wu教授团队和德国缅因兹大学Ugur Sahin团队分别宣布了两项临床I期试验结果，针对不同肿瘤突变定制的个性化疫苗，在黑色素瘤患者治疗中大获成功[1]！

Wu教授团队的临床试验结果显示[2]，接种疫苗的6名黑色素瘤患者中，4人肿瘤完全消失，且32个月内无复发！另外2人肿瘤仍然存在，在接受辅助治疗后肿瘤也完全消失；另一团队的结果显示[3]，在13位接种疫苗的患者中，8人肿瘤完全消失且23月内无复发，其余5名患者由于接种疫苗时肿瘤已经扩散，有2人出现肿瘤缩小，其中1人接受辅助治疗后肿瘤完全消退！

这是首次在临床试验中取得成功的癌症疫苗研究报道！两组团队的研究成果同时发表在 7月5日的《Nature》上！

癌细胞

癌症的治疗思路，听起来十分清晰简单，就是清除肿瘤细胞，同时保护健康细胞。然而想要做到这一点，科学家们已经是费尽了各种「心机」。

细胞因为发生了基因突变，出现不受控制地增殖分化，最终发展成为恶性肿瘤。在癌细胞表面存在着许多由突变基因编码的异常蛋白，按理说，这些异常蛋白应该被机体免疫系统及时识别，并引发免疫反应将癌细胞一举清除。

然而，由于肿瘤细胞发展迅速，极善伪装，而且不断突变，面对凶猛机智的肿瘤细胞，原本强大的免疫细胞也显得有些「力不从心」，甚至还会对一些肿瘤细胞「视而不见」。在肿瘤微环境中形成的免疫抑制，更是让免疫系统陷入「瘫痪」[4]。

虽然目前最前沿的免疫治疗疗法，能够改造对肿瘤细胞「不上心」的T细胞，使其重返战场，但是目前这种治疗方法也有着明显的缺陷和限制[5]。过度降低免疫应答门槛，自然会导致过度的免疫反应和各种炎症，而最受热捧的CAR-T技术目前也只对个别癌症的部分患者有效。

面对困局，也许应该另辟蹊径，以奇制胜。研究人员曾猜测，肿瘤细胞表面存在着各种突变基因编译的蛋白质，却无法引发免疫应答，原因可能是这些异常蛋白表达量不足以引发免疫反应。

科学家一直以来就期待着使用这些异常的蛋白质，作为制造癌症疫苗的抗原。而肿瘤基因组测序的开展，以及癌症免疫治疗的发展，使得该方法成为可能。2014年《Nature》杂志就曾经发表过[6]，在小鼠模型中使用肿瘤异常蛋白作为疫苗来增强免疫反应的研究，然而关于癌症疫苗的大多数临床研究都没有成功。

Wu教授团队在论文中提到，为了创建个性化疫苗，研究人员对每位患者的肿瘤细胞和健康细胞的DNA进行了测序，以鉴定出肿瘤特异性突变，并确定相关的异常蛋白。然后，他们使用一种算法来分析和预测哪些异常蛋白可以更好地与MHC蛋白结合。

Wu教授团队个性化疫苗制备过程

Ugur Sahin团队个性化疫苗制备过程

在免疫应答过程中MHC蛋白参与抗原的识别和提呈。如果与MHC蛋白结合的抗原，能够被T细胞识别，则T细胞就会对含有这种抗原的任何细胞产生攻击。

经过一番努力，Wu教授等人为每位患者找到了20多种异常蛋白作为疫苗研发的新抗原；Ugur Sahin等人使用类似的方法，在每位患者中寻找10多个能够与MHC蛋白更好结合的新抗原，然后制造出对应的RNA药物。

在对患者手术切除肿瘤后，进行疫苗接种。令人惊喜的是，两个团队开发的疫苗，均激发了患者体内CD8+T细胞和CD4+T细胞的强烈应答！

CD8+T细胞（杀伤性T细胞），在受抗原刺激后分化出效应细胞和记忆细胞，前者能够特异性攻击带抗原的靶细胞，后者则对抗原具有记忆功能。而CD4+T细胞作为辅助性T细胞，可以分泌细胞因子，调节或者协助免疫反应。

Ugur Sahin团队疫苗接种前后核磁成像对比

临床试验的结果，正如文章开头提到的那样，大获成功！Wu教授团队的6名患者中，在接种疫苗后尽管有2名患者肿瘤出现复发，但随后经过PD-1抑制剂治疗均出现了完全缓解。Ugur Sahin团队接种疫苗效果不理想的患者中，有一位患者携带能够抑制MHC表达的基因突变，这也可能是肿瘤细胞逃脱免疫应答的一种机制。

Sahin指出，「疫苗接种后患者的肿瘤转移显著降低，而在发生肿瘤持续或复发的情况下，辅以PD-1抑制剂治疗则能够有效地对抗。」将疫苗和PD-1抑制剂结合使用，已经成为研究人员在接下来更大规模临床试验中的重点考虑。

疫苗和PD-1抑制剂结合（a,b 阻断PD-1通路的免疫治疗，激活T细胞对肿瘤细胞的攻击，但有可能出现癌症复发；c,d 疫苗治疗后，对于未消除的肿瘤或复发的情况，再结合PD-1抑制剂治疗，达到清除肿瘤的效果）

华盛顿大学肿瘤免疫学家Robert Schreiber说[1]，「我相信个性化疫苗将是一种新的方法。」同时他也表示，虽然论文中研究数量很少，也缺乏对照试验，但结果十分令人鼓舞。论文随附的评论文章作者、荷兰莱顿大学医学中心的Cornelis Melief认为，这可能是一个改变游戏规则的方法！

但是，肿瘤疫苗的发展仍然面临着一些挑战。毕竟这两个团队都花费了近三个多月的时间来研发出个性化疫苗，这可能会耽误许多癌症的治疗。当然，这个问题也会随着技术的成熟得到改善。对此Wu表示，接下来他们能够将时间缩短至6周以内。

此次发表的两项研究，已经证实了这种方法的巨大潜力。听起来为每一位癌症患者分别开发个性化疫苗，似乎是一件十分麻烦的事情，但是现在一些大的制药公司已经开始了相关试验。实际上，这种疗法并不比目前的其它各种疗法更复杂，况且肿瘤疫苗疗法还更加安全有效。

而个性化疫苗是否适用于其它类型的癌症，如何与其它疗法更好地结合，这些问题也将会随着接下来一大波临床研究的开展，而得到解答。

参考资料：

[1] http://www.nature.com/news/personalized-cancer-vaccines-show-glimmers-of-success-1.22249

[2] https://www.nature.com/nature/journal/vaop/ncurrent/full/nature22991.html

[3] https://www.nature.com/nature/journal/vaop/ncurrent/full/nature23003.html

[4] Pitt J M, Marabelle A, Eggermont A, et al. Targeting the tumor microenvironment: removing obstruction to anticancer immune responses and immunotherapy[J]. Annals of Oncology, 2016, 27(8): 1482-1492.

[5] Naidoo J, Page D B, Li B T, et al. Toxicities of the anti-PD-1 and anti-PD-L1 immune checkpoint antibodies[J]. Annals of Oncology, 2015, 26(12): 2375-2391.

[6] Gubin M M, Zhang X, Schuster H, et al. Checkpoint blockade cancer immunotherapy targets tumour-specific mutant antigens[J]. Nature, 2014, 515(7528): 577-581.