10:0全票通过！首个CAR-T疗法药物获FDA专家一致推荐批准！

诺华公司的突破性嵌合抗原受体T细胞疗法（CAR-T）于 7 月 12 日获美国 FDA 咨询专家委员会的一致投票（10-0）支持批准。这一投票标志着这类实验性治疗的关键里程碑。FDA 预计将于 10 月 3 日做出最终批准决定。宾夕法尼亚大学科学家、领导这一领域药物开发的 Carl June 医师表示，这可能会开启免疫疗法新的篇章 — “一个真正具有生命力的药物”。

由诺华公司制造的 CAR-T 仅用于少数对标准治疗无应答的儿童和青少年白血病患者。这些患者通常具有严重的预后，但在近十几个国家的关键性试验中，有 83% 的患者进入缓解期。一年之后，三分之二的患者仍处于缓解期。儿童白血病只是引发学术界和工业界浓厚兴趣领域的开端。位于加利福尼亚州 Santa Monica 市的 Kite 制药公司已经向 FDA 申请批准治疗进展性非霍奇金淋巴瘤，并且诺华类似的申请紧随其后。研究人员还在探索 CAR-T细胞疗法用于多发性骨髓瘤和慢性淋巴细胞性白血病。他们还正在解决一个更加困难的挑战 — 例如，将疗法用于肺或脑中的实体瘤。

CAR-T 细胞疗法涉及从患者血液中提取称为 T 细胞的白细胞（免疫系统的卫士），将其冷冻并送至诺华在新泽西 Morris Plains 市的庞大制造工厂。在那里，使用改造的 HIV 片段对 T 细胞进行遗传修饰，从而使 T 细胞可以找到并攻击癌细胞。修饰后的细胞重新冷冻并输回患者体内。一旦进入人体，T 细胞数量暴增。

医生和研究人员的兴奋显而易见。宾夕法尼亚大学肿瘤学家、领导诺华淋巴瘤研究的 Stephen Schuster 表示，“我们正在挽救三四年前我们对于让他们维持生命束手无策的患者”。诺华的淋巴瘤研究和 Kite 制药的试验表明，治疗药物可以使约三分之一患有晚期疾病的成年患者（这些患者已经用尽所有治疗选择）得到缓解。

然而，随着热情而来的是对疗法的安全性、成本和复杂性的紧迫问题。

诺华公司尚未透露其治疗价格，但分析人士预测一次性输液可达 30 万美元至 60 万美元。Brad Loncar（其投资基金专注于开发免疫治疗的公司）希望花费不会引发反弹。他表示，“CAR-T 不是 EpiPen，这是真正的超越极限和科学前沿。”

安全性担忧

然而，最大的担忧主要围绕安全性。加速运转的免疫系统成为一种有效的抗癌剂，但也是对患者的危险威胁。严重的副作用很多，引发人们对广泛使用的担心。费城儿童医院的 Stephan Grupp 表示，“安全地治疗患者是推出的核心。有效性问题自会解决，但安全性需要大量关注。”Grupp 是领导早期儿科研究以及诺华全球试验的医院癌症免疫治疗计划主任。

最常见的副作用之一是细胞因子释放综合症，可引起高热和焦虑症状，在某些情况下可能过于危险使患者需要处于重症监护中。另一主要担心是神经毒性，这可能导致暂时的意识混乱或潜在的致命脑水肿。Juno Therapeutics 公司在五名患者因脑水肿死亡后关闭了其 CAR-T 计划。诺华公司官方表示，诺华在其试验中未见脑水肿。 

为确保患者安全，诺华公司没有计划典型的尽可能广泛和积极的产品推广。取而代之的是，公司将指定 30 至 35 个医疗中心实施治疗。其中许多医护人员参加了临床试验，并得到 Grupp 等人的大量培训。

Grupp 表示，他和他的工作人员通过五年前开始的与 Emily Whitehead 的可怕经历，了解了 CAR-T 细胞治疗的副作用以及如何处理。Emily 对于急性淋巴细胞白血病的常规治疗已经复发两次，情况危急。Grupp 向她的父母建议让 Emily 成为第一个接受实验性治疗的孩子。在接受治疗后，Emily 体温飙升，血压骤降，最终医院的重症监护室中昏迷和呼吸机维持了两周。在 Grupp 确信 Emily 可能活不过另一天时，他得到实验室结果表明白细胞介素 6 蛋白的激增导致她的免疫系统不断攻击身体。医生决定给予一种名为托珠单抗的免疫抑制药物。她在几个小时内好转。在第二天，她七岁生日那天醒来。检测显示她的癌症已经消失。

CAR-T 的历史

CAR-T 细胞疗法的批准将代表不到十年间的第二次重大免疫治疗进展。2011 年 FDA 批准了一类称为免疫检查点抑制剂（Immune Check Point）的新药中的首个制剂。从那以后，已经批准了另外五个药。这两种疗法之间存在很大差异。检查点抑制剂针对实体瘤，如晚期黑色素瘤、肺癌和膀胱癌，而 CAR-T 细胞疗法则针对血液病。尽管检查点抑制剂是现成的，每个患者都服用相同的药物，CAR-T 细胞疗法则是针对个体定制的。许多免疫治疗专家认为，当研究人员找到如何结合这两种方法时，将会实现癌症的最大进展。

对于宾夕法尼亚大学团队来说，CAR-T 细胞的故事可追溯到数十年前，开始于马萨诸塞州 Bethesda 市之后被称为国家海军医疗中心的地方，在那里 June 和一位叫 Bruce Levine 的博士后研究员从事新的 HIV 治疗研究。在这个过程中，他们想出一种增强 T 细胞以使其更强大更充足的方法。两位搭档于 1999 年搬到费城，转向癌症研究。两年后，June 的妻子死于卵巢癌，这件事激励他在这一领域更加努力工作。在随后的几年中，全国各地的研究人员获得了关于 T 细胞的一系列诱人发现。

快进到 2010 年，Bill Ludwig 成为宾夕法尼亚大学第一接受 CAR-T 细胞治疗的患者。另外两人在不久之后接受治疗。一人仍处于缓解期，另一人复发死亡。但在这三名患者之后，宾夕法尼亚大学的研究人员花光的钱而无法进行更多治疗。为提升人们对这一疗法的兴趣和获得资金，他们决定公布研究成果。2011 年 8月在新英格兰医学杂志（NEJM）上发表的文章引发了一场风暴，给他们带来了新资源。儿科试验与 Emily 治疗的成功开启了下一个春天。六个月后，宾夕法尼亚大学将其技术转让给诺华以换取资金支持，其中包括一个新的校内细胞制造设施。

FDA 的批准似乎即将到来，研究人员在治疗方法的开发和测试方面发挥了重要作用。

First gene therapy - 'a true living drug' - on the cusp of FDA approval - The Washington Post

（转化医学网360zhyx.com）