全球首例MALBAC-PGD™阻断无先证者先天多发性关节挛缩症健康婴儿诞生于北京301医院 |附卢彦平主任、彭红梅主任访谈

面对Happy Ending的欣慰，你可知道她们承受了多少辛酸？

2017年6月24日15：39，解放军总医院手术室里传来了一婴儿响亮的哭啼声，手术台的妈妈急切的问：孩子活动正常吗？医生告诉她孩子很健康，可产妇还是有点不敢相信，直到护士将孩子抱到她身旁，看到四肢灵活的孩子，终于松了一口气，眼角流下了幸福的眼泪。至此孕妇刘某某家庭经历了漫长的过程，终于拥有了自己健康的孩子。

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近日，解放军总医院（以下简称301医院）诞生了国际首例通过MALBAC-PGD™阻断先天多发性关节挛缩遗传病的试管婴儿，这一喜讯再一次证明我国单基因遗传病的临床诊断诊治达到国际领先水平，为遗传病家庭带来了新的希望。日前解放军总医院产科的卢彦平主任、生殖中心的彭红梅主任、亿康基因生殖遗传事业部总监李文慧、检验服务部总监张凤环等人到院探望刚出生的宝宝，并在现场接受转化医学网的访谈。

卢彦平主任：左四 彭红梅主任：左五

家族遗传病极大的影响了患者及其下一代的生活质量：

中国每年约有1600万的新生儿，估计每100个新生儿中约有3～10个患有各种遗传病。通常情况下，遗传病患者都会存在一种或几种躯体缺陷、智力缺陷、精神缺陷、发育缺陷、功能缺陷。先天性多发性关节挛缩症是指胎儿因肌肉、关节囊及韧带纤维化，引起以全身多个关节僵直为特征的综合征。近年研究发现部分患者为常染色体隐性遗传病，生育过一个先天性多发性关节挛缩症孩子的夫妻有25%的几率再次生育此类患病孩子。（卢彦平主任介绍）

两次丧子让夫妻痛不欲生，三代试管婴儿技术为她们带来新的希望：

这是一个来自河北的家庭，女方刘某某现36岁，丈夫37岁，两人婚后在2000年足月妊娠剖宫产生出一男孩，可是孩子的出生并没有给这个家庭带来快乐，因为孩子出生后即发现全身多发关节挛缩固定，不能像正常孩子一样活动，孩子出生后不久就夭折了。三年后小两口再次妊娠，这次排畸时请超声医生留意孩子的肢体运动，医生说孩子会动，没想到再次剖宫产出生的孩子出现了与前一胎完全一样的情形，全身的关节还是挛缩固定。夫妻双方很难过，边抚养孩子边多方求医问诊，至孩子9岁“夭折“，没有人能告诉他们为什么会连续生这样的“怪胎”，两人也一直不敢轻易尝试再孕，而是一直想搞清楚到底为什么会这样？还有没有机会生育健康的孩子？

2014年2月，在朋友介绍下来到301医院卢彦平主任处就诊。卢主任非常同情这个家庭的遭遇，多年对畸形儿的研究让她觉得不能排除是遗传病的可能，但是因为没有先证者要想找到确切的原因是非常困难的。卢主任与夫妇沟通后决定通过夫妻双方的基因筛查试着查找致病基因。当时全外显子的筛查还非常昂贵，因此对夫妻先后进行了600种遗传病及1500种遗传病的筛查，但都没有发现异常。到2015年初全外显子测序逐渐进入临床，卢主任为这对夫妇申请到了德易东方公司免费筛查全外显子的机会。这次的检测结果令人兴奋，夫妻双方在ECEL1基因上找到了可能的基因突变（一方携带移码突变，一方携带终止密码子）。当时文献报道该基因异常导致远端关节弯曲5D型，是一种常染色体隐性遗传病，虽与他们孩子的表型不完全符合但也是与关节弯曲有关的，这让大家燃起了希望。随后追踪文献发现2015年4月美国医学遗传学杂志发表了一篇文章，在2个膝关节固定于延伸位的胎儿找到了ECEL1基因突变，证实ECEL1基因可以引起先天性多发性关节挛缩症（arthrogryposis multiplex congenita，CMA）。病因清楚后夫妻重新燃起了生育健康胎儿的希望，经过充分咨询，他们决定选择第三代试管婴儿技术完成生育健康宝宝的心愿。随后卢主任便与生殖中心彭红梅主任讨论拟定了一套完整的诊断治疗方案。

在被问到这例特殊疾病的PGD方案的制定和实施时，彭主任解答道：

当了解患者的病情后，我们立即与长期合作的亿康基因联系，取夫妻以及夫妻双方父母的血再次验证，结果显示女方及女方父亲均携带ECEL1突变基因（c.922C>T 杂合突变），男方及男方父亲均携带ECEL1基因（c.1742insT 杂合突变），与前面诊断结果一致。虽然没有先证者，但因为临床表型完全符合，家系中有了两代人的基因验证，夫妻双方又坚决要求做PGD，我们就正式拟定这个家庭进入PGD流程。

促排卵-体外受精-MALBAC-PGD™囊胚检测-植入，第一次移植失败，继续进行第二次，获得成功（2016年10月13日植入8号囊胚，携带男方致病基因）。这次移植成功后，考虑该患者高龄36岁，又有两次剖宫产史，孕期由周红辉医生全面指导外地产检，重要的检查安排在解放军总医院进行，在2017年2月22日进行了羊膜腔穿刺，羊水验证结果与MALBAC-PGD™的检测结果一致，孕期顺利直到分娩前一周（孕37周）患者血压升高立即安排住院， 2017年6月24日剖宫产分娩。当看到活动自如，哭声响亮的新生儿，为此忙碌了3年多的301医院的医生、技师、家属、亿康基因的工作人员都感到无比的欣慰。

MALBAC-PGD™阻断先天多发性关节挛缩症的健康婴儿诞生于北京301医院

准确和稳定的检测技术是亿康基因的立足之本

在进行试管婴儿的过程中，精子和卵子会在体外人工环境下实现受精。受精卵发育到第三天至第五天会取活检样本进行活检，但是由于活检样本极其微量，所以如果想要进行检测，就必须对微量样本进行扩增。亿康基因MALBAC^®扩增技术，具有扩增均一性好，覆盖度高、脱扣率低、扩增成功率高等显著优势，以其先进的扩增优势结合二代测序技术的高灵敏度，可以有效应对目前多种基因检测的复杂性。我们利用MALBAC^®技术，能够在胚胎上取少量细胞即可得到足以分析判断胚胎正常与否的DNA量。（亿康基因检验服务部总监 张凤环）

不断超越，不断创新，合众人之力，为亿万人的生命健康而不懈努力！

目前，亿康基因已经与解放军总医院(北京301医院)，北医三院、郑州大学第一附属医院、鼓楼医院、浙江大学附属妇产科医院，武汉同济医院、中南大学湘雅医院等多家医疗机构合作，运用MALBAC-PGD™的技术成功帮助2000多个家庭阻断了单基因遗传病的垂直传递，共150多种疾病，有耳聋、多囊肾脊髓性肌萎缩症（SMA）、杜氏肌营养不良症（DMD）、苯丙酮尿症等。亿康基因致力于给病人一个完整的解决方案，从孕前基因筛查到胚胎植入前遗传学诊断PGD，再到产前诊断，除了单基因遗传病患者，针对染色体病、反复流产、反复植入失败等不同类别的不孕不育患者，从基因检测水平分别给出合理解释和完美的解决方案，将核心的胚胎植入前遗传学诊断和筛查技术做到更加准确、快速、无创、自动化，与生殖健康领域发展的同道一起，为实现优生优育贡献自己的力量。（亿康基因生殖遗传事业部总监 李文慧）

严谨的态度是我们对待生命的最大尊重——先证者样本留存非常重要！

在庆贺这位幸运的宝宝健康诞生的同时，也引起我们对于先证者样本留存的重视。因为先天多发性关节挛缩症是没有先证者的，所以在医生为患者做遗传学诊断筛查，查找病因的过程中遇到了很大的挑战，极有可能因为报道或先证者样本的缺失，导致误判病情，最终让这个家庭与健康的宝贝失之交臂。所以在此，我们给医生和患者一些建议：

1. 对于有不良孕史的家庭，我们建议最好能在全国知名大医院做检查和诊断。大医院的接诊量大，收集的病例类型多，临床经验相对丰富，可以为患者进行更准确的筛查和诊断；也建议夫妻双方可在孕前或孕早期进行多种疾病的综合性筛查，以降低出生缺陷和罹患遗传病的风险。

2. 对于接诊的医院或医生，我们建议最好针对特殊罕见的或尚不明确致病原因的畸形儿病例做样本保存（如血液、组织等），以便于在未来科技发展到一定阶段，有技术和条件进行研究时，可以对样本做进一步的验证和解读，从而帮助类似疾病的患者制定合理的诊断治疗方案。

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转化医学网:解放军总院是什么时候开始应用PGD/PGS技术？这种技术是否可以提高植入手术的成功率、胚胎着床率和胎儿发育的成功率？一年能接诊多少这样的病例，其中成功的占多少？

彭主任：我们中心从2011年就开始做单基因病的第三代试管婴儿（PGD/PGS），跟卢主任合作，她碰到一例特别罕见的病例，一对夫妻连续怀了4个患致死性多发畸形的孩子，卢主任查出了基因的问题，我们首次合作，帮助他们生出了正常的孩子。

这类疾病非常罕见的，每一例都可以当做一个科研课题来做，所以不可能出现像普通疾病那样的接诊数量。目前，我们已经做了近70个周期，30多种单基因病，积累了丰富的经验。 三代试管技术适用于染色体平衡移位、单基因疾病、反复流产等情况，挑选出染色体正常、不携带致病基因的胚胎种植，大大提高获得正常宝宝的概率。

转化医学网：其实对于大众患者，谈到家族遗传病还是不够了解，很多患者为了不把遗传病遗传到下一代，甚至决定不要孩子。对于那些已经患有家族遗传病，想要获得健康宝宝的患者，您有什么好的建议？

彭主任&卢主任：中国是一个遗传病大国，目前已知的单基因病已超过7000种，中国的单基因病患者已达2000万人。据世界卫生组织统计，有八成以上单基因病是由于遗传缺陷所导致的。目前国人对遗传病的认识并不到位，很多人觉得遗传病离自己很遥远，其实，只要夫妻双方或一方确诊为单基因病患者、携带者或有遗传病家族史且已明确致病基因位点的夫妇，以及生育过单基因病患儿的夫妇都是第三代试管婴儿PGD技术的适应症。

我们也是在做试管婴儿的过程中发现很多问题，逐渐积累经验，建议想通过试管婴儿获得健康宝宝的患者，先要进行专业的遗传咨询，明确问题及风险。对于有不良孕史的家庭，我们建议最好能在全国知名大医院，比如301医院 做检查和诊断。一方面，大医院的接诊量大，见过的病例类型多，临床经验相对丰富，可以为患者进行更准确的筛查和诊断；另一方面，大医院会针对特殊罕见的病例或尚不明确致病原因的病例做样本保存（如血液、组织等），以便于在未来有技术和条件进行研究时，来做进一步的验证，从而帮助患者制定合理的诊断治疗方案。也建议夫妻双方可在孕前或孕早期进行多种疾病的综合性筛查，以降低出生缺陷和罹患遗传病的风险。

转化医学网：解放军总院的遗传咨询和就诊流程是什么？

彭主任：首先必须由经验丰富的医生进行专业的遗传咨询，确认基因有问题、有缺陷，再进行家系验证，之后进入试管婴儿的流程，取卵—体外受精—胚胎培养—胚胎活检，同时，我们也会对患者进行宫腔镜检查，排除宫腔的问题，之后根据检测结果和胚胎发育情况选择正常的胚胎进行移植。我们的就诊流程经历了逐渐完善的过程，以保证较高的成功率和安全性。

卢彦平，博士，主任医师，解放军总医院妇产科副主任，产科主任，主要从事产前诊断及高危妊娠的相关医教研工作，对胎儿畸形尤其是骨骼畸形及初级纤毛疾病如Meckel综合征、Joubert综合征、婴儿型多囊肾等进行了较深入的研究。

彭红梅，博士，主任医师，解放军总医院妇产科副主任，生殖中心主任，主要从事妇科生殖内分泌相关领域的基础和临床研究。（转化医学网360zhyx.com）