《转》访中国医科大学马锐教授：EGFR，总把新桃换旧符

随着对肺癌驱动基因研究的不断深入，靶向表皮生长因子受体（EGFR）的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）逐渐成为治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的一种重要的治疗方式。近10年来以吉非替尼、厄洛替尼为代表的第一代EGFR-TKI统治了非小细胞肺癌突变人群的一线治疗，提供了10个月左右的中位无进展生存期（mPFS）。

而近几年，以奥希替尼等为代表的三代EGFR-TKI已在二线治疗站稳脚跟，并开展与第一代靶向药头对头比较研究，向一线治疗发起冲击，而达克替尼则直接向一线冲击，疗效超越一代，大有问鼎一线治疗之势。这些新药物很可能改变现有靶向药应用次序，改变目前的肺癌临床实践。转化医学网有幸邀请到中国医科大学肿瘤医院肿瘤内科主任马锐教授在安诺优达专家会后接受访谈。马教授精通肺癌的诊断、鉴别诊断、化疗及靶向治疗，同时对其他恶性肿瘤如恶性淋巴瘤、乳腺癌、肝癌及胃肠道恶性肿瘤等的化疗及靶向治疗亦有较深的造诣。

转化医学网：马教授，您好，感谢您的宝贵时间。对于今年ASCO上公布的Dacomitinib（达克替尼）战胜吉非替尼及在年初公布的Dacomitinib（达克替尼）战胜厄洛替尼的报道您怎么看？是否可以认为Dacomtinib（达克替尼）可以替代一代EGFR-TKI了呢？

马锐教授：从Lux-Lung7、Lux-Lung8到ARCHER1009、ARCHER1050研究，二代EGFR-TKI对于一代的挑战似乎从未停止过。作为第二代EGFR-TKI的Gilotrif（阿法替尼）和Dacomitinib（达克替尼），不可逆地作用于整个ErbB家族蛋白，具有更强的药效，但因其亦可作用于EGFR野生型的正常细胞，因而毒性反应亦更为显著。

Dacomitinib（达克替尼）在今年ASCO公布的ARCHER 1050研究中与吉非替尼头对头比较显著降低了疾病进展风险，使用Dacomitinib（达克替尼）的患者的中位无进展生存期为14.7个月，而使用吉非替尼的患者为9.2个月。使用Dacomitinib（达克替尼）患者的中位缓解持续时间为14.8个月，使用吉非替尼的患者为8.3个月，虽然有效率没有显著差异，然而Dacomitinib（达克替尼）的不良反应发生率却更高，66%的患者需要降低剂量，相比之下，吉非替尼组中这一数值仅为8%，它的明显副作用在一定程度上降低了“吸引力”。另外，在今年1月份也有文章发表了Dacomitinib（达克替尼）与厄洛替尼头对头疗效对比的结果，在具有EGFR常见位点突变的患者中，Dacomitinib（达克替尼）组中位无进展生存期为14.6个月，厄洛替尼组对应为9.6个月，Dacomitinib（达克替尼）显著优于厄洛替尼。

从现已公布的两项研究来看，Dacomitinib（达克替尼）的中位无进展生存期较一代EGFR-TKI优势明显，为其拓展一线治疗适应症提供了有力的证据支持，很可能成为一线治疗选择。但二代TKI想要完全替代一代TKI在一线治疗中的地位，还为时尚早！因为一代TKI已上市十年，得到临床验证，目前研究只是PFS的延长，还需综合考量总生存是否获益、毒副反应的耐受程度以及经济成本等多方因素。首先，PFS的显著优势是否能真正转化为生存“金标准”OS的绝对获益呢？其次，作为一线最佳治疗决策，毒副反应的耐受水平不得不纳入基本考量，肿瘤作为慢性疾病，长期生活质量的保证与近期疗效的优势孰轻孰重仍值得慎重思考。另外，从全程管理角度来看，Dacomitinib（达克替尼）获得性耐药的机制是什么？耐药后是否可与三代TKI奥希替尼顺利衔接？并优于一代TKI+三代TKI的治疗模式？如何更合理的安排患者的全程精准治疗也是我们需要等待更多的研究结果。

转化医学网：众所周知EGFR突变频率最高的位点是19号外显子缺失及L858R，对于这两个热点突变在用药有效率上是一致的么？

马锐教授：EGFR的热点突变主要集中在18-21号外显子上，其中，19号外显子缺失突变及21号外显子突变的比例占90%（L858R是21号外显子突变的主要形式），是最常见的两种突变形式，随着更深入的研究发现，这两种突变在用药有效率及继发性耐药层面具有非常大的差异，基本上可以做为两大独立的突变来对待，而不能仅仅简单的归为EGFR突变。

早期未接受EGFR-TKI治疗的部分研究提示，L858R突变患者生存期较19号外显子缺失更长。而2014年ASCO上公布的Lux-lung3及Lux-lung6研究汇总分析显示，在接受EGFR-TKI治疗后，无论单独分析还是联合分析，19Del突变患者的OS均显著优于L858R突变，于同年发表的2篇meta分析也得出同样结论，再次引发了专家及学者对于EGFR两种常见敏感突变亚型生物学行为差异的积极探讨。今年ASCO亦有研究表明，不论是在一线还是二线EGFR-TKI治疗中，19Del突变要比L858R突变具有更长的中位无进展生存期，且在一线使用EGFR-TKI比二线使用要有更好的生存获益。

另外，对于继发性耐药的机制来说，这两种突变也是具有差异的，今年吴一龙教授发表在JTO上的文章表明，总体上T790M突变率为45.1%（101/224），L858R突变组T790M突变率为36.5%，19Del组T790M突变率为50.4%，明显高于L858R突变组；而在预后方面，T790M突变患者中位OS 36个月，显著高于其他耐药机制组（P=0.021）。

就目前的研究报道来说，EGFR19Del和L858R突变在预后、疗效及耐药机制方面均存在差异，治疗上也提示临床医生应注意患者的个体化特点，但目前还没有足够证据支持我们改变现有的临床治疗模式，无论哪一种类型的EGFR敏感突变，一线EGFR-TKI的治疗地位仍未动摇。未来仍需更多前瞻性的研究进一步从致瘤性、分子病理学特征、EGFR-TKI亲和力、耐药模式、化疗疗效等不同层面探明两种EGFR突变亚型的差异, 以更精准的循证医学证据来优化临床实践。

转化医学网：奥希替尼除了对T790M敏感之外是否还有更多的靶点呢？

马锐教授：“明星药物”奥希替尼是一个高效、不可逆、对中枢神经系统（CNS）有效的三代EGFR-TKI，选择性作用于EGFR敏感突变和T790M耐药突变，目前已获批用于局部晚期或转移性EGFR T790M突变阳性的NSCLC。在AURA3研究中，奥希替尼组对比培美曲塞组患者的中位无进展生存明显改善（HR=0.30），分别为10.1 vs4.4个月，客观缓解率为71%vs 31%。在AURA1研究中，中位无进展生存更是高达19.3个月，为一代EGFR-TKI耐药且有T790M突变的患者带来了希望。另外，奥希替尼对于常规EGFR敏感突变也是有效的，从2015年ASCO公布的60例患者数据来看，ORR为73%，DCR达到97%。目前奥希替尼对比一代EGFR-TKI一线治疗EGFR突变晚期非小细胞肺癌III期临床研究（FLAURA）研究尚在进行中，基于目前的研究结果我们非常期待奥希替尼在一线治疗中的表现。奥希替尼通过C797氨基酸共价键不可逆地结合EGFR的某些突变形式（19Del、L858R和含有T790M的双重突变体），其浓度比野生型低大约9倍。所以，对野生型受体影响小，药物毒副反应也很小，患者耐受性好。

随着研究的深入，在动物模型试验及单例患者研究中发现奥希替尼对于20号外显子的插入突变也具有良好效果，这对于药物适应范围的拓展是一个积极的信号。EGFR20外显子突变翻译的氨基酸位点为762-823，除去占据约50%的经典耐药突变T790M以外，其它都属于20外显子插入突变，是仅次于19Del和21L858R的第三大突变类型。常见于不吸烟者，与年龄、性别、种族或肿瘤分期没有关联。2016年WCLC上Jonathan Riess教授报告了“EGFR第20号外显子插入突变的综合基因组分析和PDX模型—以奥希替尼为基础的EGFR双重阻断的研究证据”。通过对该队列患者来源的PDX模型进行评估，发现奥希替尼与EGFR单克隆抗体联合用于EGFR20外显子插入突变患者具有很好的治疗前景，值得进一步开展相关临床研究。

转化医学网：越来越多的EGFR-TKI临床试验喷涌而出，那临床对于奥希替尼、Dacomitinib（达克替尼）、一代EGFR-TKI将要如何选择用药顺序呢？

马锐教授：从2009年的IPASS 到2016年的AURA 研究，EGFR-TKI家族已然从当初的一枝独秀发展到今天的三足鼎立。虽然奥希替尼、Dacomitinib（达克替尼）在今年ASCO中大放异彩，奥希替尼一线mPFS 19个月（AURA1研究），达克替尼一线可达mPFS 14.7个月，且ASCO有专家也做了有意思的用药组合假设，一线使用Dacomitinib（达克替尼），耐药后使用奥希替尼，则50%的耐药患者会得到更长的生存期（耐药患者出现T790M的比例为50%）。但二代或三代EGFR-TKI是否会取代一代TKI，要从临床实际出发，EGFR敏感突变患者的全程管理需要参考的因素就比较多了，除了临床真实情况及循证医学证据，还要考虑患者的药物耐受性、药物衔接、药物经济学、耐药机制、临床真实的药物有效率等方面，因此新药上市之后还需要临床经验的累积，而不能仅仅依靠临床试验的数据进行简单的排列组合。

因此，不管对于第一、二或三代EGFR-TKI，我们既要重视某一阶段(一线或二、三线)精准治疗的客观疗效和PFS，更要全程把控各线精准治疗共同贡献的OS，把驱动基因阳性肺癌逐步变成慢性病，让患者活得更长久、生活质量更高。随着EGFR-TKI家族的不断壮大，未来对于个体化治疗全程管理的探索仍然任重道远，值得慎重考虑和继续研究。
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