【快讯】美科学家基于肿瘤来源的DNA开发出早期癌症血液活检新方法

为了能够无创且快速地早期诊断癌症，美国约翰霍普金斯大学Kimmel癌症中心的科学家开发了一种检测血液中微量的肿瘤细胞特异DNA的液体活检新方法，并用该方法从138位相对早期的肿瘤病人（结直肠癌、乳腺癌、肺癌和卵巢癌）中准确地鉴定出半数以上的癌症早期患者。参与该项研究的科学家们认为此方法之所以新颖，是因为它可以很好地鉴别出血液中游离的DNA究竟是来自于肿瘤细胞还是干扰肿瘤诊断的其他组织细胞。

  这项研究成果于8月16日发表在Science子刊《科学转化医学》（IF=16.795）杂志的最新一期，总共检测了200位癌症患者的血液和肿瘤组织标本，患者来自美国、丹麦和荷兰三个国家。约翰霍普金斯大学Kimmel癌症中心的Victor Velculescu教授认为这项研究的结果证实了通过病人血液中游离的DNA来检测早期癌症的方法是可行的，以及我们高精度的测序方法是极有希望实现早期诊断的这个目标的。

  肿瘤血检是临床肿瘤学的新生事物，目前仍处于早期发展阶段。为了寻找肿瘤患者血液中微量的肿瘤DNA，科学家们通常是将病人活检肿瘤样本的DNA变异作为他们在血液样本DNA中理应寻找的遗传错误。因此，为了从看似健康的人群中更好地筛检肿瘤，研究者们必须开发一些新型的方法，去检测出血液中以前未被发现的DNA变异。

  正如Victor Velculescu教授所说，新型血检方法的开发困难重重，因为在你不知道现存基因突变的前提下，这种血检方法却要准确地预测肿瘤发生的可能性。参与作者之一的约翰霍普金斯大学Kimmel癌症中心研究生Jillian Phallen补充到，我们的目标正是要开发一种这样的筛检方法，既特异地针对肿瘤，又能够准确地检测出肿瘤，同时又可以降低假阳性结果带来的过度诊断和过度治疗的风险。
  Phallen说道，这个任务是尤其复杂的，不仅需要区分肿瘤来源的真实突变和血细胞的遗传变异，而且还要区分部分正常的、非遗传变异。举个例子，当血细胞分裂时，这些细胞本身就会获得一些错误和突变。在一小部分人群中，这些改变会驱使这个血细胞相对于邻近细胞复制分裂更快，有可能进入白血病癌前病变状态。然而，很多时候，血液来源的突变并不会导致癌症。同时，他们也需要排除所谓的胚系突变。尽管胚系突变的确是DNA的变异，但它们仅仅是个体间的正常变异，并不和特定肿瘤发生相关。
  为了开发理想的血检方法，Velculescu, Phallen和同事们收集了200例乳腺癌、肺癌、卵巢癌和结直肠癌病人，在病人血液标本中筛检了58个肿瘤相关基因的所有突变。
  研究结果显示，该项血检方法可以鉴定出62%的早期患者（86/138）。71例肺癌患者中，Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ期患者预测准确率分别是45%、72%、75%和83%；42例卵巢癌患者中，Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ期患者预测准确率分别是67%、75%、75%和83%；45例乳腺癌患者中，Ⅰ、Ⅱ、和Ⅲ期患者预测准确率分别是67%、59%和46%；最为为特异地是结直肠癌的鉴别诊断，42例结直肠癌患者中，Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ期患者预测准确率分别是50%、89%、90%和93%，而44例健康对照血液中均未发现肿瘤来源突变。研究者们承认，尽管初步结果显示该方法具有癌症早期诊断的潜在价值，但是该方法还需要在更大的人群进行验证。Velculescu及他的团队也对可以获得的100例患者的肿瘤标本进行了单独的测序，发现82%的肿瘤组织突变的确和血检存在的遗传变异相关。

  约翰霍普金斯大学开发的血检方法采用的是一种被研究者称为“targeted error correction sequencing”的基因测序技术。该种测序方法基于深度测序技术，它可以读取DNA中的每个化学密码30000次。正如Velculescu教授所说，我们正在尝试大海捞针，一旦我们发现一个DNA突变，我们就想确认它是否我们想要的。覆盖了80000多个碱基对的这种深度测序有可能是非常昂贵的，但是测序技术正变得日愈便宜，Velculescu教授的团队亦可能在保证检测精度的前提下进一步减少基因位置的数量来降低其费用。

  最后，Velculescu教授说道，基于DNA血检获益的人群不仅包括高危患癌人群-吸烟者，因为标准的肺癌CT筛检会导致假阳性，还包括BRCA1和BRCA2基因携带乳腺癌和卵巢癌遗传突变的女性。
  参考文献：J. Phallen el al., "Direct detection of early-stage cancers using circulating tumor DNA," Science Translational Medicine (2017). stm.sciencemag.org/lookup/doi/ … scitranslmed.aan2415

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