DNA传感器通过响应意想不到的DNA形式在癌症免疫治疗中起关键作用

基于DNA传感器cGAS（环鸟苷单磷酸腺苷单磷酸合酶）的化学警报机制是细胞质中最为重要的DNA免疫系统。

近日，美国德州大学西南医学中心陈志坚课题组研究表明cGAS在弥合身体先天与适应性免疫方面同样起着至关重要的作用。在这项最新的研究中，陈志坚博士和他的同事们对先天免疫系统收到警报之后产生的免疫细胞抗肿瘤特异性扩增机制进行了具体阐明。

陈志坚

UT西南医学中心

该研究文章发表于最新上线的Immunity杂志，名为Dendritic Cells but Not Macrophages Sense Tumor Mitochondrial DNA for Cross-priming through Signal Regulatory Protein α Signaling。这项对于新型抗癌治疗策略开发极具启发意义的研究同样对基于细胞免疫的免疫检查点封锁治疗进行了具体的阐述。

目前的免疫检查点封锁疗法已经帮助包括美国前总统吉米·卡特在内的许多癌症患者延续了他们的生命。2016年初，免疫检查点封锁疗法成功帮助卡特总统缓解了其已经扩散至肝脏和大脑的黑色素瘤。
尽管免疫检查点封锁疗法会在一些特定的癌症患者身上产生明显的疗效，但其对许多其他患者来说却并能显示出期望的效果。为了开发能够应对各种癌症的新型免疫检查点封锁疗法，相关领域的科学家不断尝试着新的药物。在这项研究中，研究人员对在一些特定肿瘤细胞中高表达的细胞表面蛋白CD47进行了具体研究。研究人员表示，CD47能够发送了一个“不要攻击我”的信号来阻止免疫细胞杀死癌细胞。
同时，cGAS作为DNA的先天免疫传感器的重要意义也使得研究人员开始猜测对细胞溶质内的DNA进行检测是否能够帮助他们发现破坏癌细胞进行免疫逃逸的具体方法。
“CD47存在与人们身体中的每一个细胞上，而近几年来的相关研究逐渐阐明许多癌细胞表面存在着相对更多的CD47。 “不要攻击我”这一信号可以帮助癌细胞逃避免疫系统杀伤T细胞对其特定的识别功能。”
事实上，在许多肿瘤患者细胞中，如果检测到的肿瘤细胞中CD47水平越高，这些癌症患者的预后效果通常就会越差。
基于小鼠细胞实验，研究人员发现当癌细胞受到实验性抗CD47免疫治疗试剂的刺激时，癌细胞就会将DNA泄漏到附近的树突状细胞中，而其附近的树突状细胞则会将抗原呈递给杀伤T细胞并进而引发先天性和适应性免疫。在这一过程中，DNA传感器cGAS会在树突状细胞内发出警报，引发信号级联反应提醒免疫系统释放特意的T细胞对肿瘤进行攻击。
目前，cGAS信号系统对于细菌和病毒感染的免疫应答功能已经得到确立。今年早些时候，陈志坚课题组的另一项研究表明，cGAS对于通过免疫检查点封锁进行的癌症免疫治疗至关重要。然而，能够触发抗肿瘤免疫反应的特定癌细胞DNA背景却尚未被研究人员所探明。“在大多数情况下，触发抗肿瘤免疫反应DNA竟然来自癌细胞的线粒体而并非存储着大部分DNA的细胞核。”研究人员惊奇的发现。
“在抗CD47治疗期间，肿瘤起始的mtDNA被树突状细胞中的DNA传感器cGAS识别。此外，我们还发现cGAS-STING-IRF3信号通路在驱动抗CD47的强大先天和适应性免疫应答方面起关键作用。”文章的作者补充说。
“了解这种抗CD47治疗的新机制可能能够帮助临床医生和科学家通过调节mtDNA的先天感知来设计新的治疗策略，帮助改善目前的免疫检查点封锁疗法。此外，这种在应激条件下释放的mtDNA免疫机制也可能适用于许多其他的病理和药理学状况。”文章的作者总结道。

drial DNA for Cross-priming through Signal Regulatory Protein α Signaling. Immunity, 2017; 47 (2): 363 DOI: 10.1016/j.immuni.2017.07.016

（转化医学网360zhyx.com）