自噬成核复合体的神经元抑制延长了生殖线虫的寿命

近日，德国美因茨分子生物学研究所Holger Richly博士团队在理解衰老过程的起源方面取得了突破性进展，他们确定了控制自噬的关键基因。细胞自噬是细胞成熟与老化过程中最为关键的调控机制，在幼年蠕虫体内，细胞自噬维持着蠕虫的健康与其对环境的适应，而在老年蠕虫体内，细胞自噬却促进着蠕虫的老化。

该研究对应文章则发表于最新上线的Genes & Development杂志，名为"Neuronal inhibition of the autophagy nucleation complex extends lifespan in post-reproductive C. elegans。"该研究为生命老化的进化过程提供了最新的见解，对于进一步阐明阿尔茨海默氏症，帕金森氏病和亨廷顿舞蹈症等细胞自噬密切相关神经变性疾病具有重要意义。

研究人员发现，在通过关闭老年蠕虫自噬过程来促进其寿命延长的过程中，蠕虫神经元和随后的整体健康水平都出现了明显的改善。

老化的进化过程

在我们的地球上，几乎所有的生命体都在不断发生着老化。但却没有人能真正解释老化过程为什么会出现在每一个生命体身上。Holger Richly博士团队的研究结果似乎能够让人们更好地认识这一问题。

正如达尔文的进化论所说，自然选择导致适应性环境的个体幸存下来，繁殖并将其基因传给下一代，生命力越强的生物繁殖并延续的可能性便越大。在理论上，生物在进化过程中应该慢慢地抛弃老化这一性状，永远保持年轻可以让他们的基因不断地传递。

因此，尽管事实显然相反，但从进化的角度来说老化仍然是一个并不能适应于环境的性状。

George C. Williams (1926–2010)

1953年，进化理论学家George C. Williams提出了拮抗多效性（antagonistic pleiotropy ，AP)假说，对人群进化中的年龄增长问题给出了理性的解释。Williams提出自然选择在富集生殖促进基因的同时忽视了这些基因对寿命的负面影响。大多数情况下，这些基因对于寿命的负面影响只有在个体完成生殖行为之后才会体现出来。如果一个遗传变异能够为这个个体带来更多的后代，那么即使这个变异会大幅缩短个体的寿命，这一变异仍然会在自然选择的过程中得到很好的保留。

随着时间的推移，这类同时能够增强生物生殖能力并引起老化的突变就会被积极选择，老化过程也会随之篆刻在我们的DNA中。虽然这个理论已被数学证明，其深远意义在现实世界中的广泛证实仍缺乏实际的证据。

寿命进化理论的现实性证明

在这项最新的研究中，文章的作者对Williams 的理论进行了具体的证实。通过对蠕虫基因组特定部分的具体筛查，研究人员发现了30个在老化与生殖能力之间存在“拮抗多效性”的具体基因。先前的研究认为老化相关基因对于生物发育同样至关重要，而Richly团队发现的这30个新的基因却仅仅在老年蠕虫中发挥着促进老化的功能。同时，研究人员表示仅仅在0.05%的蠕虫基因组中便存在着30个这类基因，这便意味着在蠕虫的整个基因组中，一定存在着大量的相似基因仅仅表达与老年蠕虫体内。

文章的共同作者Thomas Wilhelm表示，发现进化驱动老龄化的具体证据并不是这项研究的唯一亮点。 “最令人惊讶的是这一研究发现了哪些生命过程涉及到了这些特殊的基因。”

Holger Richly博士表示，“我们发现一系列参与自噬调节的基因同样也加速着蠕虫衰老的过程。”

先前的研究表明自噬过程会随着年龄的增长而逐渐变慢，但这项研究却发现自噬大幅地摧残着老年蠕虫的健康。研究人员发现在关闭自噬关键基因的蠕虫寿命相对更长。

“自噬几乎总被认为是有益的，而我们的研究反而表明，老化蠕虫体内的自噬过程却是伤害着蠕虫的健康。” “这同样也是对拮抗多效性的经典证明，” Holger Richly博士表示，“在年轻的蠕虫中，发挥正常功能的细胞自噬对于蠕虫的成熟至关重要，而在其完成繁殖并最终老化之后，细胞的自噬过程就会发生故障并最终导致蠕虫变老。”

启示与现实

Richly博士和他的同事们发现通过灭活老年蠕虫神经元中的自噬体能够帮助它们延长寿命，病使得这些蠕虫的总体健康得到明显的提升。

“想象一下，当中年的你服下一种药物便重返18岁的样子。得到健康的身体之后，你的寿命就像完成了自噬体灭活的蠕虫一样会变得更长。” 文章的作者表示。

虽然文章作者还仍然不能说明神经元自噬体灭活导致动物健康状况提升的具体机制与能够维持的具体时长，但这一发现仍然具有其显示意义。

文章的共同作者Thomas Wilhelm表示：“许多神经元疾病与功能障碍性自噬相关，如阿尔茨海默病，帕金森氏病和亨廷顿舞蹈症。我们的研究能够帮助其他同行寻找和开发保护神经元完整性的更好方法，进而促进这类老化疾病的治疗与研究。”

虽然这项研究仍然有很长的路要走，但它确实为人类老化相关神经疾病的预防以及与长寿相关的其他研究开启了一扇新的大门。

Thomas Wilhelm et al, Neuronal inhibition of the autophagy nucleation complex extends life span in post-reproductive C. elegans, Genes & Development (2017). DOI: 10.1101/gad.301648.117

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