《科学》突破研究！新蛋白逆转癌症药物治疗导致的DNA损伤！

TDP2通过何种途径控制DNA解螺旋

治疗癌症药物在杀死癌症细胞的时候会诱导产生DPCs，这种物质可以杀死细胞，但是其对正常细胞也具有杀灭作用。而美国国立卫生研究院科研人员发现：一种被命名为ZATT的蛋白可以在TDP2的作用下消除细胞中累积的DPCs！这将为癌症药物治疗打开一扇新世界的大门！

我们在进行癌症治疗的时候，使用的药物如依托泊苷，其治疗癌症的机理在于诱导细胞分化产生一种DNA蛋白质联合物DPCs，这种物质可以杀死肿瘤细胞，但是其对正常的细胞也有杀灭作用。

近日，美国国立卫生研究院科学家领导的国际小组在研究中发现了一种新的机制，可以逆转这种治疗产生的DPCs带来的DNA 损伤！这种被命名为ZATT（ZNF451）的蛋白，可以在TDP2的帮助下消除DPCs。这就意味着：我们在进行癌症治疗的过程中，可以抑制DPCs对于正常细胞的灭杀作用！

下面就让我们一起来看看这个机制到底是怎么回事。

DPC、TDP2这些专有名词代表的是什么意思呢？

首先，我们来说TDP2。了解TDP2我们首先得了解一种酶：拓扑异构酶2（TOP2）。TOP2可催化DNA链的断裂和结合（短暂的DNA双链断裂（DSB））,从而调控DNA的拓扑状态，简单的来说，就是催化切断DNA链的磷酸二酯键，从而使DNA缠绕状态解除。

而在这个过程中，TOP2会和DNA产生一种中间产物TOP2cc（蛋白质和DNA的切割复合物），这个物质将复制末端的DNA保护起来，以便其可以再被链接到主链DNA上。而当人们接受化疗的时候，化疗药物会阻断蛋白质的DNA修复能力，使得TOP2仍然停留在DNA上。这种情况造成了稳定的TOP2-DPC复合物（DPCs）在细胞分裂时候累计，从而阻碍DNA和RNA聚合酶的延伸，致使细胞死亡。这就是癌症治疗药物杀死癌症细胞的一个重要机理。

然而，如果过多的DPCs不能及时的清除会发生什么呢？他们会导致癌细胞和相关的细胞基因组重排，从而发生新的疾病，同时也会导致细胞死亡。

而在这项研究中，研究人员发现了TDP2介导TOP2的机理。

TDP2为酪氨酰基-DNA磷酸二酯酶2（也称为VpG未连接酶，TTRAP或EAPII），可以直接解析TOP2诱导的DSB的蛋白质 - DNA连接（5'-磷酸酪氨酰基）特征，因此，TDP2在TOP2靶向抗癌药物治疗后可以调节并且保证细胞和生物存活，而这证明TDP2抑制剂对化疗患者细胞修复有这极大的作用。

在这个调节过程中起到了重要作用的蛋白质（ZNF451），则被命名为ZATT蛋白，表示其同时和TDP2介导的TOP2修复相关。

然而现在，基因组完整性和结构生物学实验室副主任Scott Williams博士说道：“我们发现ZATT蛋白可以修复在TDP2的帮助下，消除DPCs。这也就意味着，我们可以从新的角度开发一种抗癌药物，减轻由癌症药物引起的副反应，这会大大的存进人们的健康。”

ZATT蛋白如何工作？

研究人员发现SUMO连接酶ZATT（ZNF451）是一种多功能DNA修复因子，可以控制DPGs对于细胞的损伤。在TDP2的作用下， ZATT与TOP2cc的结合促进了停滞的TOP2cc的水解酶活性。ZATT活性进一步促进TDP2与SUMOylated TOP2的相互作用，通过“分离SIM”SUMO2接合平台有效的调节TDP2反应。这些发现揭示了用于直接分辨TOP2cc的ZATT-TDP2催化和SUMO2调节途径。当然文章中进行了多项实验和研究，证明了TDP2与TOP2cc的相互作用通过TDP2和SUMO2之间的相互作用增强，从而使DPCs消除。

试验相关数据

Williams 说道："在我们的这项研究中，我发现了一个新的机制，去解决我们癌症治疗中产生的定时炸弹。ZATT就是解决这个炸弹的拆弹手，而TDP2则更像是帮助发现炸弹的探警，他们共同合作解决了这个可能会爆炸的定时炸弹。"

为何这项研究意义重大？

目前癌症的化疗往往会有很大的副作用，对于某些癌症而言，其让医疗人员感到万分头痛的便是很多治疗药物往往不仅对肿瘤细胞产生杀灭作用，同时也会杀死正常的细胞。而现在，这个问题有望，被解决。

而这个新研究其作用远远不止这些：

• 开发新的抗肿瘤药物。对于由于DNA损伤从而引起的某些基因突变导致的癌症，这是一种全新的方式去帮助我们解决问题。

  
  

• 降低肿瘤药物的副作用。我们目前的在用的药物如依托泊苷，以及其他的诱导产生DPCs从而杀死肿瘤细胞的药物，这种新的机制催生出的药物可以保护我们的正常细胞。

  
  

• 抗生素。目前市场上很多抗生素也是应用同样的机理来损伤细菌的DNA ，从而使得细菌死亡，而这种新的机制同样可以帮助我们去做出新的防护。

  
  

而在最后我们用研究人员Schellenberg的一句话来总结这项研究的意义：

"We've discovered how we defend against this potent means of cell killing," Schellenberg said. "It is our hope that this information will enable development of new drugs that target these defenses. By lowering the defenses, we may make drugs that kill cancer cells more effective."

参考资料：ZATT (ZNF451)–mediated resolution of topoisomerase 2 DNA-protein cross-links

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（转化医学网360zhyx.com）